3月5日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（NMPA）發布公告表示，已受理新一代 ROS1 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）己二酸他雷替尼膠囊（“他雷替尼”）的第二項新藥上市申請（NDA），用于未經ROS1 TKI治療的局部晚期或轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。關于他雷替尼他雷替尼是一種高度選擇性的ROS1 TKI，可以有效地抑制ROS1融合蛋白及其耐藥突變體的活性，同時具有較高的CNS滲透性和較低的毒性。他雷替尼于2022年被授予突破性療法認定（BTD），用于治療既往經ROS1 TKI治療的晚期或轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌成人患者以及未經ROS1 TKI治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者。除此之外，他雷替尼還獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）授予的用于治療ROS1陽性非小細胞肺癌的突破性療法認定（BTD）。而他雷替尼的首個NDA于2023年11月獲NMPA受理並授予優先審評資格，用于治療既往接受過ROS1 TKI治療的局部晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC的成人患者。兩項NDA均基于臨床II期研究TRUST-I（NCT04395677）的積極結果。他雷替尼在未接受過ROS1 TKI的患者（n=40）中達到了92.5%的總客觀緩解率（cORR），其中包括1例完全緩解（cCR）和36例部分緩解（cPR）。在接受過ROS1 TKI的患者（n=38）中，cORR爲52.6%。，其中包括2例cCR和18例cPR。
在這項研究中，12名存在腦轉移的患者在接受他雷替尼治療後，顱內客觀緩解率（ORR）高達91.7%，而顱內疾病控制率高達100%。
臨床數據表明，他雷替尼具有強大、持久和一致的整體和顱內抗腫瘤活性，且安全性良好。
關于ROS1ROS1(ROS Proto-Oncogene 1，Receptor Tyrosine Kinase)是一種受體酪氨酸激酶，屬于酪氨酸激酶受體家族。ROS1基因突變是一種與癌症相關的分子變異，常常涉及ROS1基因的融合。這種基因融合會導致ROS1蛋白過度活躍，促使細胞異常增殖和生長，因而促進腫瘤的形成。ROS1基因突變主要與肺癌相關，尤其是非小細胞肺癌(NSCLC)。
近幾年，ROS1抑制劑取得了衆多突破，給ROS1融合及耐藥的患者帶來了全新的選擇。還有瑞普替尼、NVL-520、HG030等新一代藥物，也給ROS1融合及耐藥的患者帶來了全新的選擇。
關于瑞普替尼瑞普替尼（Repotrectinib）是美國TP Therapeutics公司研發的第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，用于ROS1陽性晚期非小細胞肺癌(NSCLC)和其他癌症患者，是新一代的廣譜抗癌藥。
2023年5月，國家藥品監督管理局藥品審評中心已將瑞普替尼納入優先審評，用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。
2023年11月15日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准Repotrectinib（Augtyro，瑞普替尼）用于局部晚期或轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）。這是FDA首次批准包括既往接受過ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的ROS1陽性NSCLC患者以及未接受過TKI治療的患者。
關于NVL-520NVL-520是一種強效、高選擇性的新一代小分子ROS1抑制劑，不僅可以克服ROS1耐藥突變，而且具備高血腦屏障穿透能力，同時因其ROS1靶點對NTRK的選擇性非常高，避免了抑制NTRK帶來的中樞神經毒性。
2024年2月27日，Nuvalent公司宣布，其新型ROS1抑制劑NVL-520獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）授予突破性療法認定（BTD），用于治療ROS1陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這些患者先前曾接受兩種或多種ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療。
典型病例
一名65歲的IV期肺腺癌合並多發性腦轉移患者通過循環腫瘤DNA (ctDNA)檢測發現EZR-ROS1。開始使用恩曲替尼時出現了初步反應，但患者的疾病在9個月後進展。對生長中的肝髒病變進行活檢證實了已知的EZR-ROS1融合，並確定了ROS1 G2032R突變。該患者被轉移到瑞普替尼臨床試驗。由于病情進展，患者很快需要改變全身治療。不幸的是，觀察到不同的反應，不斷增長的腦轉移和新的肝轉移。重複ctDNA檢測再次檢測到ROS1 G2032R。于是開始使用NVL-520，第4周觀察到右枕葉轉移的消退，肝髒和肺部轉移竈減少。在大約5個月時繼續接受治療，並確認了部分緩解（PR），腦和肝髒疾病進一步消退。
關于HG030HG030是一種結構新穎，高活性、高選擇性的二代TRK口服小分子抑制劑，並同時對ROS1也有抑制活性。臨床前研究數據顯示HG030具有良好的成藥屬性，在多種攜帶TRK突變及ROS1的腫瘤模型中展示出優異的抗腫瘤活性。
2020年3月30日，根據中國國家藥監局藥品審評中心公示，HG030已獲得臨床實驗許可。
綜上所述，他雷替尼爲ROS1陽性的非小細胞肺癌患者提供了一種新的治療選擇，尤其是對于那些已經耐受或無法耐受其他ROS1 TKI的患者。隨著科研技術的不斷進步，國內癌症治療領域迎來希望，同時也爲全球癌症患者帶來了更多的治療機會。
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參考資料
1.anhearttherapeutics.com/file.cfm/14/docs/elcc_2023_talectrectinib.pdf
2.Taletrectinib Sustains Positive Efficacy and Safety in ROS1-Positive NSCLC (targetedonc.com)
