應對專利訴訟，是中國藥企走向全球的必修課。

作者 | 武麗娟 張凱旌

編輯丨高岩

來源 | 野馬財經

制藥界有個習慣，會將年銷售額超十億美元的藥品稱爲“重磅炸彈”。

2023年，專注腫瘤藥物研發的創新藥公司百濟神州（688235.SH）旗下的“王牌抗癌藥”百悅澤（通用名：澤布替尼膠囊）全球銷售額達13億美元，同比增長129%，也就此打破了國産創新藥領域“重磅炸彈”零的紀錄。

但最近，澤布替尼的日子過得卻並不踏實。先是2023年6月，美國生物制藥公司艾伯維向澤布替尼發起專利侵權訴訟，指控其侵犯自身同類型産品伊布替尼的專利；2024年3月8日，百濟神州又分別對山德士和MSN兩家藥企提起專利侵權訴訟，理由是山德士和MSN向美國食藥監局（FDA）尋求批准銷售澤布替尼的仿制藥。

3月11日，百濟神州單日收漲0.98%，目前公司股價127.96元/股，總市值1736億元。

出海剛見起色就卷入多起專利侵權風波，這會影響百濟神州“王牌”産品的銷售嗎？

想要了解百濟神州此次的專利侵權訴訟，需要先知道幾個背景。

百濟神州在披露訴訟的公告中，提到了“ANDA訴訟”一詞。ANDA是仿制藥申請（Abbreviated New Drug Application）的簡稱，根據美國相關法案，這種申請無需提交臨床前及臨床數據來證明安全性和有效性，只要科學證明仿制藥和原研藥是生物等效即可。

申請者需要向美國食藥監局（FDA）提交一些資料，其中包括專利證明。具體而言，要麽證明仿制對象沒專利，或者專利已過期；要麽直接挑戰該專利，證明其無效，或者這次的仿制中不會侵犯該專利。

如果申請者想挑戰專利，就需要在提交ANDA後通知原研藥持有者。也就是此次百濟神州遇到的情況。

百濟神州稱，山德士和MSN尋求FDA批准銷售澤布替尼仿制藥，並連同“第IV段聲明”挑戰個別澤布替尼橙皮書專利無效、不可執行和/或不侵權。而且兩家公司均未挑戰澤布替尼的物質成分專利。

來源：百濟神州公告

醫藥專家郭新峰認爲，這個現象在美國發生其實挺不可思議的。原研藥專利還沒到期就去仿制，這跟之前高喊尊重法律、尊重知識産權的美國藥企形象有些出入。

在郭新峰看來，山德士和MSN可能是利用了美國一些議案或者法規的漏洞，比如在特定條件下，允許藥企在原研藥專利未到期的情況下進行仿制。但這種情況的合理性有待推敲，申請成功的概率也比較小。

需要注意的是，藥企向FDA去提交ANDA申請的成本並不高，FDA也完全可以拒絕申請。百濟神州也表示，ANDA訴訟很常見，未來可能還會收到其他仿制藥公司的額外通知。

用仿制藥挑戰原研藥，在業內並不罕見。

化學結構相同的藥物，可能因結晶條件不同得到不同晶型，進而影響藥品質量和藥效，而通常原研藥企不會申請所有晶型的專利。2023年8月，方生和醫藥子公司就通過制作相似晶型，突破了“世界三大藥企”之一的諾華（NOVN.SIX）的專利障礙，讓治療心衰和高血壓的仿制藥“一心坦”在專利到期前三年就實現上市。

除了仿制藥外，澤布替尼還面臨美國生物制藥公司艾伯維的“專利維權”。2023年6月，艾伯維在美國發起專利侵權訴訟，指控澤布替尼侵犯其BTK抑制劑産品伊布替尼的專利。百濟神州曾公開表示，公司的研發是原創性的，將對侵權指控開展堅決辯護。

無論維權還是挑戰，目的顯而易見，均與原研藥巨大的市場和利益有關。

2019年11月，澤布替尼獲美國FDA批准，成爲國內第一款在美上市的抗癌新藥。這是一種布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，適應症覆蓋慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血症、套細胞淋巴瘤等。目前已在全球超65個國家市場獲批上市。

而伊布替尼，正是全球第一款與澤布替尼同類的抗癌藥。澤布替尼在“頭對頭”臨床PK試驗中，顯示出更優異的療效和安全性。這才讓其脫穎而出。

3月7日，FDA剛剛批准了澤布替尼的第5項適應症，這讓其成爲了首個獲批5項腫瘤適應症的BTK抑制劑。

目前，澤布替尼已成爲百濟神州最大的營收來源，2023年銷售額達13億美元（約合91.38億元人民幣），超過百濟神州總收入的一半。

創新藥是典型的研發驅動型行業，耗時長、投資大，行業門檻極高。澤布替尼能實現今天的成績，與百濟神州長期的研發投入有關。

2018年至2022年，其研發費用分別爲45.97億元、65.88億元、89.43億元、95.38億元和111.52億元，5年累計高達408.18億元。2022年研發費用首次超過百億。2023年前三季度，百濟神州研發支出達91.77億元，占營收逾71%。

來源：Wind

從研發管線來看，截至2023年8月，百濟神州在研管線涵蓋23個開發項目和超過60個臨床前項目，覆蓋血液瘤、實體瘤領域各高發瘤種。

除了高昂的研發支出，銷售及管理費用也是百濟神州較大的一項開支，近6年來合計達200億元。

2022年，百濟神州的銷售費用爲59.97億元，同比增加34.72%；管理費用爲26.95億元，同比增長29.55%。2023年前三季度，百濟神州銷售費用達51.66億元，同比增長17.91%，占營收逾40%。

以2022年爲例，百濟神州的銷售費用占營收比重遠超同行，高達62.69%。同期，恒瑞醫藥（600276.SH）、信達生物(1801.HK)、貝達藥業(300558.SZ)銷售費用占總營收比例分別爲34.5%、56.86%、28.38%。

百濟神州曾在財報中表示，銷售與管理費用的增加，主要是因爲員工人數的增加，其中大部分來自于商業團隊規模擴大，以及包括市場准入和推廣活動在內的外部商業費用的增加。

高額的支出也給百濟神州的利潤和現金流帶來了較大的壓力。

近年來，百濟神州在營收增長的同時，淨利潤一直在持續虧損。2017年至2023年，公司實現的營業收入分別爲16.11億元、13.1億元、29.54億元、21.2億元、75.89億元、95.66億元、174.23億元。

與之對應的是，7年間淨利潤虧損在擴大，分別爲虧損9.82億元、47.47億元、69.15億元、113.84億元、97.48億元、136.42億元。6年合計虧損約474.18億元。2023年歸母淨利潤爲-67.16億元，虧損有所收窄，7年累計虧損541.34億元。

同時，2018年以來，百濟神州經營活動産生的現金流也一直處于淨流出狀態。

爲給公司“輸血”，百濟神州連續在美股、港股、A股三地上市，其中僅在登陸科創板時，淨募集資金就達216.3億元。

艾媒咨詢CEO兼首席分析師張毅認爲，在創新藥領域，高研發投入並不一定會保證未來一定是高利潤，因爲創新藥的研發存在極高的風險和不確定性。但是創新藥要想在未來市場中找到一席之地，研發投入也是必不可少的。雖然百濟神州在研發上投入大量資金，但新藥研發是漫長複雜的過程，其中涉及到臨床前研究、臨床試驗、生産、銷售以及相關服務等多個環節，每個環節確實都會存在著失敗的可能性。

也就是說，做研發不一定有出路，但是不做研發一定沒有出路。

目前，除澤布替尼外，百濟神州旗下另外一款明星産品——PD-1抗體百澤安（替雷利珠單抗）也已落地歐洲市場。該藥2023年全年銷售額達5.37億美元。

PD-1（程序性死亡受體1）是治療腫瘤的一種新型藥物。臨床上通常也將其稱爲PD-1抑制劑，其可以重新激活患者體內的T細胞，同時增強其免疫能力，達到抵抗腫瘤的效果。

替雷利珠單抗是國內首個出海的PD-1藥物，目前共獲國家藥監局批准12項適應症，其中11項納入醫保藥品目錄，也是目前納入適應症數量最多的PD-1産品，廣泛覆蓋肺癌、肝癌等我國高發癌腫。

“一路狂奔”的百濟神州，2022年創新藥收入（84.8億元）首次超過恒瑞醫藥（81.16億元），晉升爲行業“一哥”。

但想要在集采常態化的國內市場持續保持領先地位，對于創新藥企業來說並不容易。

百濟神州在美國市場僅有澤布替尼一款産品，替雷利珠單抗何時能夠進入美國市場也是迫在眉睫的問題。畢竟我國PD-1藥物已經有多款出海失敗。

2023年9月，百濟神州宣布與諾華簽訂了終止合作協議，諾華退還替雷利珠單抗在美國、歐盟成員國等國家/地區的全球化開發、生産和商業化權益。百濟神州稱，預計替雷利珠單抗一線、二線治療ESCC在美獲批時間分別在2024年7月、2024年上半年。

相較而言，恒瑞醫藥的PD-1産品表現突出，曾創下國內銷售額最佳紀錄。

而且百濟神州的總體營收規模、市值與恒瑞醫藥仍有不小差距。2023年前三季度，恒瑞醫藥實現營收170.14億元，淨利潤34.51億元，營收規模較百濟神州多出40億有余，淨利潤則常年保持在40億元左右水平。截至3月11日，百濟神州A股總市值爲1736億元，恒瑞醫藥總市值爲2781億元。

談及百濟神州與恒瑞醫藥的“一哥”之爭，張毅認爲，兩家公司都是中國創新醫藥行業的領軍企業，從總市值、營收、研發管線以及發展的曆史、管理能力來看，恒瑞醫藥的優勢非常明顯。不過，百濟神州在創新藥的研發和商業化方面，優勢表現也同樣突出，並且在細分領域實現了一定程度的突破。長遠來看，還是要看産品和科研能力的儲備、市場的走勢、公司的戰略以及研發的成功概率以及産品的投入市場等多個因素的判斷。

在張毅看來，百濟神州的産品，從豐富程度來講應該說還可以做得更廣或者更深一些。所以在研發投入、創新性産品，以及市場營銷和品牌構建這塊，也需要有更科學的布局，才能可持續保障它的市場高估值。

張毅指出，整體來看，中國創新藥研發面臨的挑戰還很大。腫瘤免疫治療等新興技術的出現和發展，需要更深入的技術研究和臨床試驗，意味著需要更高的投入成本和更多的技術研發能力的儲備；抗腫瘤創新藥的研發方面，還面臨知識産權保護、藥品可及性以及藥品審評審批等各個方面的挑戰，這些都需要有更好的政策環境、研發實力、管理能力、營銷以及足夠的前瞻性預判來保證。

自成立13年來持續虧損，2022年虧損136億元達到曆史之最，成爲國內創新藥企的“虧損王”。但百濟神州的“糧倉”還算比較充足。截至2023年末，其現金、現金等價物及受限現金爲31.86億美元。你了解創新藥嗎？更看好哪家公司？留言聊聊吧！