導讀：本文提供了KRAS突變CRC治療的曆史背景和當前研究進展，還深入探討了未來的研究方向和潛在的治療機會。將KRAS抑制劑與化療藥物、其他靶向藥物或免疫療法相結合等，通過多方位的攻擊策略同時幹擾腫瘤細胞的多個生存途徑，可能有助于提高治療效果並減少耐藥性的發展。

結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）在全球癌症死亡原因中占據第二位，其治療策略長期以來受限于對KRAS突變的認識不足。KRAS基因突變在CRC中的發生率高達40%，且這類腫瘤對標准化療和靶向治療的反應較差，預後不佳。盡管KRAS曾被認爲是“不可成藥”的靶點，但近年來的研究進展爲KRAS突變的CRC治療提供了新的希望和方向。然而，該領域的研究仍面臨諸多挑戰，包括如何克服KRAS的耐藥性、如何提高治療效果以及如何將實驗室研究成果轉化爲臨床應用等。

“2023年7月，International Journal of Molecular Sciences雜志發表了一篇題爲《Targeting KRAS in Colorectal Cancer: A Bench to Bedside Review》（《針對結直腸癌中的KRAS基因：從實驗室到臨床的綜述》）的文章，爲我們提供了KRAS突變CRC治療的最新研究進展和未來方向。”

通過系統性回顧，作者進行了廣泛的文獻搜集和深入的數據分析，梳理了KRAS突變在CRC中的比例、生物學特性以及對當前治療方法的影響。在此基礎之上，本篇綜述對KRAS在結直腸癌中的作用以及靶向KRAS的治療策略進行了深入的探索和展望。此外，文章還總結了最新的臨床試驗結果，探討了不同治療策略的療效和安全性，以及未來的研究方向。

基于KRAS基因突變在CRC中的重要性，作者指出，KRAS蛋白在細胞增殖和生存中的關鍵作用，以及其在多種癌症中的突變頻率。作者詳細討論了KRAS突變對CRC治療的影響，包括對EGFR抑制劑的耐藥性以及對化療的反應。文章進一步分析了針對KRAS突變CRC的各種治療策略，包括直接抑制KRAS蛋白活性的小分子藥物、針對KRAS下遊信號通路的抑制劑，以及通過RNA幹擾技術抑制KRAS表達的方法。

Sotorasib和Adagrasib是兩種直接靶向KRAS G12C突變的抑制劑，它們的出現標志著KRAS“不可成藥”曆史的重大突破。在臨床試驗中，Sotorasib在治療KRAS G12C突變的NSCLC患者時，達到了32.2%的客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）高達88.1%，中位無進展生存期（mPFS）爲6.3個月。此外，Sotorasib在與MEK抑制劑trametinib聯合使用時，顯示出協同效應，進一步提高了治療效果；Adagrasib在NSCLC和CRC患者中均顯示出良好的療效。其單藥治療NSCLC患者的ORR爲19%，DCR爲86%，中位持續緩解時間（mDoR）爲4.3個月，中位PFS爲5.6個月。並且，當Adagrasib與西妥昔單抗聯合使用時，ORR提升至46%，DCR達到100%，中位DoR爲7.6個月，中位PFS延長至6.9個月。上述數據表明，這兩種藥物不僅在NSCLC中有效，也對KRAS G12C突變的CRC患者極具潛在的治療價值。

對于KRAS突變結直腸癌（CRC）對標准化療方案的抵抗機制方面，文章詳細闡述了KRAS蛋白在腫瘤細胞生存和增殖中的關鍵角色，以及其突變如何導致對化療藥物的耐藥性。特別是，KRAS突變通過持續激活下遊的RAF-MEK-ERK信號通路，增強了腫瘤細胞的存活信號，從而減少了化療藥物引起的細胞死亡。爲了克服這種抵抗，研究者們提出了組合療法的策略，包括將KRAS抑制劑與化療藥物、其他靶向藥物或免疫療法相結合。這種多方位的攻擊策略旨在同時幹擾腫瘤細胞的多個生存途徑，以提高治療效果並減少耐藥性的發展。

綜上所述，本綜述不僅提供了KRAS突變CRC治療的曆史背景和當前研究進展，還深入探討了未來的研究方向和潛在的治療機會，在結論中，作者強調了繼續研究和開發新的治療策略的重要性，以及將這些研究成果轉化爲臨床應用的迫切需求。通過這些努力，我們有望改善KRAS突變CRC患者的治療效果和生存質量。

參考文獻：

Fernand Bteich, Mahshid Mohammadi, Terence Li, et al. Targeting KRAS in Colorectal Cancer: A Bench to Bedside Review. Int J Mol Sci. 2023 Jul 27;24(15):12030.

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