在中國，隨著生活方式的變遷和人口老齡化的加劇，癌症的發病率和死亡率均呈上升趨勢。這不僅對患者和家庭帶來沉重的負擔，也對社會和醫療保健系統構成巨大挑戰。而近年來新出現的細胞免疫療法，對癌症治療效果顯著。
基于T細胞的免疫療法已被證明是對抗癌症的有效方法。T細胞受體工程化T細胞（TCR-T）和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）是基于T細胞的過繼療法，可對天然T細胞進行基因修飾以進行癌症免疫治療。CAR-T療法在B細胞血液系統惡性腫瘤中具有顯著療效，而大多數實體瘤對CAR-T細胞的反應較差。TCR-T療法因其在實體瘤治療中的空前前景而受到更多關注。
4月13日，中國科學院研究團隊在期刊《Nature》上在線發表題爲“STING agonist diABZI enhances the cytotoxicity of T cell towards cancer cells”的研究論文，體外和體內數據表明，STING靶向和TCR-T療法的進展爲STING激動劑與親和增強TCR-T或其他方法相結合的臨床開發和應用提供了最新信息。
STING是一種新的潛在靶點，通路是一種先天免疫通路，可激活多種下遊信號事件，最常見的是IRF3激活和IFN-β基因表達，STING激動劑最近在癌症免疫治療中顯示出潛在的應用前景。因此，STING激動劑作爲一種新的癌症治療藥物正在被開發。
研究人員考察了STING激動劑diABZI和TCR-T聯合應用于Mel526腫瘤細胞時的串擾效率和機制。建立了NY-ESO-1全敲除Mel526細胞，發現diABZI激活了STING培養基和TCR信號通路。發現STING激動劑diABZI與TCR-T細胞免疫療法聯合使用，可損害腫瘤生長並誘導腫瘤消退。體內和體外數據表明，diABZI增強了癌細胞抗原NY-ESO-1和HLA-A2的呈遞，並增加了TCR-T的激活。研究人員還發現diABZI在體內和體外增加了腫瘤細胞凋亡。這表明直接使用STING激動劑抗腫瘤治療的可能性。
在過去十年中，免疫療法徹底改變了癌症的治療管理。CAR-T細胞療法在血液癌症領域取得了重大突破，然而，CAR-T細胞在實體瘤中的臨床療效要低得多，存在多種障礙。TCR-T細胞療法是一種具有多種優勢的替代方案，通過篩選和鑒定能特異性結合靶抗原的TCR序列，利用基因工程改造來自患者外周血的T細胞，然後將改造後的T細胞回輸至患者體內，使其能特異性識別並殺傷表達抗原的腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的。
迄今爲止，已經發表了很多令人信服的TCR-T細胞療法在實體癌中的臨床數據。
TCR-T細胞療法（ADP-A2M4CD8）在廣泛的實體瘤中顯示出強大的療效
2023年10月23日歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上展示了下一代工程化T細胞療法ADP-A2M4CD8的1期SURPASS臨床試驗（NCT04044859）的臨床和轉化數據。ADP-A2M4CD8是一種靶向癌症睾丸抗原MAGE-A4的下一代工程化T細胞療法，截至數據截止時，有46例可評估的患者接受了ADP-A2M4CD8單藥治療，10例接受了ADP-A2M4CD8聯合納武利尤單抗治療。
在單藥治療組中，46例可評估患者中有16例有臨床反應，總緩解率爲 35%，中位緩解持續時間（DOR）約爲5個月。
在單藥治療組的26名卵巢癌、尿路上皮癌和頭頸癌患者中，反應率爲50%。
腫瘤減少74.5%！乙肝感染100%清除!TCR-T細胞治療SCG101最新數據
SCG101是全球首創靶向HBV抗原的TCR-T細胞療法，通過引入病毒特異性TCR基因序列重定向T細胞，使其表達針對乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的特異性T細胞受體，定向清除HBV感染的肝細胞和肝癌細胞， TCR-T細胞療法將自體T細胞受體經過基因編輯導入細胞，從而具有更高的敏感性和結合力，且排異性更低。
2022年3月10日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）公示顯示，SCG101自體T細胞注射液成功獲得臨床試驗默示許可，用于治療乙型肝炎病毒（HBV）相關的肝細胞癌（HCC）。
2023年6月5日法國巴黎舉行的國際細胞與基因治療學會(ISCT)會議上，展示了自體HBsAg特異性T細胞受體工程T細胞(TCR-T)療法—SCG101的最新突破性數據。SCG101顯示出顯著的抗腫瘤活性，單劑量SCG101單藥治療後，每mRECIST腫瘤減少74.5%。數據截止時，腫瘤反應持續時間爲6.9個月。治療前和治療後的活檢顯示肝髒中HBsAg+肝細胞100%根除。血清HBsAg從基線時的557.96 IU/mL降至第7天的1.3 IU/mL，在SCG101輸注後的第28天進一步降至0.08 IU/mL (3.83log降低)。
2023年11月13日，在美國波士頓舉行的美國肝病協會（AASLD）上宣布了SCG101的最新臨床數據。結果表明，SCG101在晚期HBV相關肝細胞癌（HCC）患者中顯示出有希望的抗病毒和抗腫瘤活性。6例晚期HBV肝細胞癌患者接受了TCR+T細胞輸注，2例患者達到部分緩解（PR），2例患者疾病穩定（SD）並觀察到腫瘤縮小。
綜上，SCG101在乙型肝炎相關肝癌的治療中，展現出顯著的抗腫瘤活性。
總之，TCR-T細胞療法已經在實體瘤中顯示出非常令人鼓舞的結果，TCR-T 療法的出現爲癌症治療帶來了新的希望。隨著該技術的不斷發展和完善，未來會有更多患者從中受益。
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參考資料
1. STING agonist diABZI enhances the cytotoxicity of T cell towards cancer cells | Cell Death & Disease (nature.com)
2. Next-Generation TCR T-cell Therapy (ADP-A2M4CD8) Demonstrates Strong Efficacy in a Broad Range of Solid Tumors; Adaptimmune Presents Data Update from its SURPASS trial at ESMO :: Adaptimmune (ADAP)
