導語：在精准醫療大背景下，結直腸癌分子靶向治療已成爲研究熱點。近期，《Nature》子刊《British Journal of Cancer》最新發表的研究，深入剖析了結直腸癌中HER2的異質性，爲HER2靶向治療策略的優化提供了新的科學依據。該研究不僅拓寬了我們對結直腸癌分子特征的認識，而且對于早期診斷、治療選擇及預後評估具有重要的臨床指導意義。

結直腸癌（CRC）的治療策略正逐漸從傳統的化療向分子靶向治療轉變。近年來，HER2靶向治療在乳腺癌、胃癌等HER2過表達的腫瘤中取得了顯著的療效，然而，在結直腸癌領域，HER2的狀態評估和臨床應用仍面臨著巨大的挑戰。既往研究已經揭示了HER2在結直腸癌中的表達和擴增情況，然而目前臨床對于HER2低表達腫瘤的識別、腫瘤內部的HER2異質性以及轉移病竈中HER2狀態的變化等方面的理解仍然十分有限。而上述問題的解決，對于精准醫療和個體化治療來說，意義重大。

2023年10月，《Nature》子刊《British Journal of Cancer》發表了一篇題爲《A comprehensive appraisal of HER2 heterogeneity in HER2-amplified and HER2-low colorectal cancer》的研究，深入分析了HER2在結直腸癌中的異質性，爲HER2靶向治療在結直腸癌中的應用提供了更爲精確的分子標志。研究不僅有望提高HER2靶向治療的療效，降低抗藥性，而且還可能爲結直腸癌的早期診斷和預後評估提供新的策略。

研究方法

本研究是一項回顧性隊列研究，旨在闡明HER2在結直腸癌中的異質性，並評估HER2狀態在原發腫瘤與轉移病竈中的一致性。研究共納入了1009例結直腸癌患者，通過免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）技術評估HER2的表達和擴增情況，並將腫瘤分爲HER2擴增、HER2低表達和HER2陰性三組。

研究結果

臨床病理特征與HER2狀態的關聯

在所有受試者中，通過免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）技術鑒定出HER2擴增腫瘤25例（2.5%）、HER2低表達腫瘤46例（4.6%）。這一分布情況與既往研究相一致，爲HER2靶向治療在結直腸癌中的應用提供了潛在的患者群體。

結果顯示，HER2擴增腫瘤均未表現出黏液成分，而HER2低表達腫瘤更傾向于發生在右結腸（P=0.024）。此外，HER2擴增腫瘤未檢測到KRAS、NRAS或BRAF基因的激活突變，而近半數HER2低表達腫瘤攜帶這些突變（50%）。這表明HER2擴增腫瘤可能具有獨特的分子生物學特征，與HER2低表達腫瘤在分子層面上存在明顯差異。

HER2表達的腫瘤內異質性

研究中觀察到HER2表達在腫瘤內的異質性，其中HER2擴增腫瘤中48%呈現均勻表達，40%呈現馬賽克樣表達，而12%呈現聚集性異質性。在HER2低表達腫瘤中，這些比例分別爲17%、80%和2%。這一發現提示，盡管HER2表達在腫瘤內存在一定的異質性，但聚集性異質性的發生率較低，這可能對活檢樣本的評估准確性提供了一定的保證。

轉移病竈中HER2狀態的一致性

在評估的156個轉移病竈中，包括147個同步和9個異時轉移病竈，發現HER2擴增腫瘤的轉移病竈中93%保持了HER2的高表達狀態，而HER2低表達腫瘤的轉移病竈中81%保持了低水平的HER2表達。這表明原發腫瘤的HER2狀態在轉移過程中得到了較好地維持，爲基于原發腫瘤的HER2狀態評估提供了依據。

HER2表達水平與mRNA的相關性

通過比較HER2 IHC評分與HER2 mRNA表達水平，研究發現HER2 IHC評分爲3+的腫瘤表現出顯著更高的HER2表達水平。然而，HER2 IHC評分爲0和1+的腫瘤之間存在表達水平的重疊，這可能給HER2低表達腫瘤的界定帶來了挑戰。

HER2狀態的預後意義

在對702例接受完全切除的II期和III期結直腸癌患者的研究中，HER2狀態對無複發生存期（RFS）的影響不顯著。但HER2擴增腫瘤患者傾向于有更好的RFS，盡管這一差異未達到統計學意義（P=0.10和P=0.078）。多變量分析顯示，HER2擴增、女性、右側腫瘤位置和較低分期與較長的RFS相關。

總結

本研究通過大規模隊列研究，明確了HER2擴增和HER2低表達腫瘤的分布情況，爲HER2靶向治療的潛在適用人群提供了科學依據。研究結果揭示了HER2狀態與腫瘤的臨床病理特征及分子背景的相關性，有助于更好地理解HER2在結直腸癌中的作用機制，對于推動結直腸癌HER2靶向治療的精准應用具有重要價值，特別是在HER2低表達腫瘤的識別和治療策略的制定方面。

此外，對腫瘤內HER2表達異質性的分析，以及轉移病竈中HER2狀態的一致性研究，爲臨床實踐中基于活檢樣本的HER2狀態評估提供了重要信息。盡管HER2狀態與預後的相關性分析未能達到統計學意義，但爲未來的研究方向提供了線索。隨著更多類似研究的開展和深入，有望爲結直腸癌患者帶來更多個體化治療的選擇，改善療效、預後和生活質量。

參考文獻：

Hashimoto T, Takayanagi D, Yonemaru J, et al. A comprehensive appraisal of HER2 heterogeneity in HER2-amplified and HER2-low colorectal cancer[J]. Br J Cancer. 2023 Oct;129(7):1176-1183.

編輯：十六

二審：清揚

三審：應泉

排版：十六