Claudin是維持細胞極性和細胞間粘附的緊密連接的主要成分。作爲一種治療靶點，claudin在癌細胞中的動態變化引起了人們的關注。Claudin18.2(CLDN18.2)是具有潛力治療癌症的熱門靶點。在多種上皮腫瘤當中都有表達，尤其在消化系統腫瘤中（如胃癌、胃食管結合部癌、食管癌和胰腺癌）異常過表達。
研究人員相繼開發出更特異或更有效的抗體來檢測CLDN18.2的表達或將其作爲腫瘤的治療候選物。在靶向Claudin18.2的治療領域，有許多藥物處于臨床開發階段，包括單克隆抗體、CAR-T細胞、雙特異性抗體和ADC。
3月26日，日本厚生勞動省(MHLW)批准了VYLOY(zolbetuximab)用于治療CLDN18.2陽性、不可切除、晚期或複發性胃癌患者。這是世界上第一個針對CLDN18.2陽性，不可切除，晚期或複發性胃癌患者的CLDN18.2靶向治療，也是唯一一個獲得世界監管機構批准的CLDN18.2靶向療法。
關于zolbetuximab (唑貝妥昔單抗）
Zolbetuximab(唑貝妥昔單抗 IMAB362)是一種單克隆抗體，通過靜脈注射，與 CLDN18.2 結合，直接殺死分裂的癌細胞，並提醒免疫系統清除。
此次批准基于3期SPOTLIGHT和GLOW臨床試驗的結果，這些臨床試驗用于局部晚期不可切除或轉移性her2陰性胃或胃食管交界處(GEJ)腺癌患者的一線治療，其腫瘤爲CLDN18.2陽性。
關于 SPOTLIGHT 3 期臨床試驗
SPOTLIGHT 是一項 3 期、全球、多中心、雙盲、隨機研究。該研究在美國、加拿大、英國、澳大利亞、歐洲、南美和亞洲（包括日本）的215個研究地點招募了565名患者。2023年1月19日，在2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）胃腸道（GI）癌症研討會上，SPOTLIGHT臨床試驗的數據以口頭報告的形式公布，隨後于2023年4月14日發表在《柳葉刀》上。
結果顯示：zolbetuximab組的中位無進展生存期爲 10.61個月，而安慰劑組爲8.67個月 。zolbetuximab組的中位總生存期爲18.23個月，而安慰劑組的中位總生存期爲15.54個月。
關于 GLOW 3 期臨床試驗
GLOW是一項 3 期、全球、多中心、雙盲、隨機研究。該研究在美國、加拿大、英國、歐洲、南美和亞洲（包括日本）的166個研究地點招募了507名患者。這項研究的初始數據在2023年3月的ASCO全體會議上公布，並在2023年6月3日的2023年ASCO年會上進行了更新的口頭報告，隨後于2023年7月31日發表在《Nature Medicine》上。
結果顯示，安慰劑相比，隨機接受唑妥昔單抗組的患者12個月的無進展生存期（PFS）估計率爲35%，安慰劑組爲19%，24個月的PFS估計率分別爲14%和7%；中位無進展生存期（PFS）爲8.21個月 ，安慰劑加化療僅爲6.8個月
zolbetuximab組中位總生存期（OS）爲14.39個月，而安慰劑組爲12.16個月；zolbetuximab組12個月的OS率爲58%，安慰劑組爲51%，24個月的OS率分別爲29%和17%。疾病緩解時間（DOR）分別爲6.14個月和6.08個月。
除zolbetuximab外，國內外衆多針對Claudin18.2的新療法。
CT041
作爲國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041從2019年首次亮相就驚豔世界，其顯著的療效展現出對消化系統腫瘤的良好治療前景。2022年5月9日，北京大學腫瘤醫院沈琳教授團隊開展的一項Claudin8.2（CLDN18.2）關于CAR-T療法（CT041）的實驗結果在國際知名雜志《Nature》上發表。
其中37名患者被納入本中期分析，30例(83.3%)患者出現腫瘤消退。
所有患者的總緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別爲48.6%和73.0%。所有患者的中位無進展生存期(mPFS)爲3.7個月， 6個月的總生存率(OS)爲80.1%。
對于胃癌（GC）患者，總緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別達到57.1%和75%。mPFS爲4.2個月，6個月時OS率爲81.2。
值得注意的是，一位57歲的胃癌（GC)患者，之前接受過三線治療，包括PD-1抑制劑。可以看出，CT041輸注後臍部病變明顯縮小。從第12周到第40周，通過視覺檢查和計算機斷層掃描(CT)評估，輸液後病變達到緩解，截至截止日期，反應仍在進行中。
結果表明：CT041在嚴重預處理的CLDN18.2陽性消化系統癌症患者中具有良好的療效和可接受的安全性，尤其是在GC（胃癌）患者。
結語
此次zolbetuximab獲批，標志著胃癌治療進入新時代，成爲CLDN18.2陽性患者首個且唯一一款靶向治療選擇。新型臨床研究的推進，爲晚期胃癌患者帶來了新的希望。期待更多的新藥開發爲消化系統腫瘤患者提供新的治療選擇。
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參考資料
1. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy | Biomarker Research | Full Text (biomedcentral.com)
2. Claudin-18.2 targeting by zolbetuximab: results of SPOTLIGHT in perspective - The Lancet
3. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial | Nature Medicine
4. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results | Nature Medicine
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