研究背景

隨著藥物設計和合成生物學領域的不斷發展，同手性α-氨基酸成爲了合成化學家最爲珍貴的構建塊之一。這些氨基酸在藥物合成中被廣泛應用，既可以作爲手性催化劑合成的關鍵亞基，也可以作爲合成生物學中的重要構建塊。同手性α-氨基酸的重要性引起了許多研究人員的關注，並促使他們開發了各種方法來合成罕見或非天然的氨基酸變體，其中大部分方法側重于控制α-立體中心。 然而，盡管對于控制α-立體中心的方法已經相對成熟，但合成具有β-立體中心的α-氨基酸卻面臨著挑戰。β-立體異構體對于蛋白質構象和藥物性質等方面具有重要影響。盡管已知一些生物合成過程可以允許對α-氨基酸進行β-官能化，但在合成化學中，合成具有β-立體中心的α-氨基酸的方法卻相對有限。 在合成β-立體異構體的α-氨基酸方面，傳統的方法往往不太適用。現有的催化不對稱方法雖然有效，但主要集中在控制α-立體中心，而不適用于控制β-立體中心。因此，尋找一種新的方法來直接合成具有β-立體中心的α-氨基酸是當務之急。 成果簡介 鑒于此，英國利物浦大學John F. Bower課題組提出了一種全新的方法，旨在解決直接合成具有β-立體中心的α-氨基酸的問題。該方法利用了甘氨酸衍生物中N-H單元的固有引導能力，通過銥催化的方式實現了對簡單烯烴和甘氨酸衍生物的直接烯醇化反應，從而合成出具有異常水平的區域和立體控制的β-取代的α-氨基酸。這一方法的提出，既解決了合成具有β-立體中心的α-氨基酸的難題，又爲直接立體控制的α-烷基化提供了一種新的引導基控制策略。以上成果在Nature Chemistry發題爲“A directed enolization strategy enables by-product-free construction of contiguous stereocentres en route to complex amino acids”研究論文。

圖文導讀

爲了解決合成具有β-立體中心的α-氨基酸的難題，並提出一種直接立體控制的方法，研究者在圖1每個部分代表不同的情景和結果。首先，在圖的a部分，展示了β-立體中心的α-氨基酸相對難以合成的情況。接著，圖的b部分呈現了一種新的N-引導烯醇化策略，用于實現甘氨酸衍生物和烯烴的立體選擇性加成。在這一過程中，研究者利用甘氨酸衍生物的N-H單元作爲引導基，實現了烯醇化的立體控制。c和d部分分別展示了傳統立體選擇性羰基α-烷基化方法和使用銥催化的非選擇性分子間α-烷基化的結果。e部分展示了基于催化劑的α-C-H鍵添加反應結果。最後，f部分總結了這項研究提供的引導基控制框架，以及它在立體控制的α-烷基化和連續立體中心安裝中的作用。這個圖的設計旨在強調引導基控制策略的獨特性，以及其在解決β-立體中心的合成難題中的重要性。通過這項研究，研究者提出了一種全新的方法，可以在單個操作中建立新的C-C鍵和兩個連續的立體中心，爲合成化學領域提供了一個強大的工具。

圖1. 甘氨酸衍生物和烯烴的水烷基化偶聯的定向烯醇化策略，以合成具有挑戰性β-取代的α-氨基酸。 在圖2中，研究者展示了烷基化過程的實用性和多樣性。圖2a展示了利用烷基化産物3ka的不同衍生反應，包括對應的氨基醇、醛、胺的合成，以及Weinreb酰胺類似物酮的合成。此外，通過氫解脫羧反應，獲得了高立體選擇性的手性胺8，此類反應在化學合成中相對罕見。圖2b展示了通過烷基化過程合成生物活性分子框架的應用，包括關鍵生物分子亞基的合成，如肽β-轉向模擬物、內啡肽類似物以及天然産物bottromycin A2的亞基。此外，研究者還通過對産物進行化學轉化，得到了與生物活性相關的有價值分子。圖2c顯示了將烷基化過程應用于合成lorcaserin藥物的亞基，爲合成藥物的重要步驟提供了有效的方法。

圖2. 烷基化過程的應用。 在圖3中，研究者進行了對反應機制的深入分析以及對反應範圍的探索。通過氘交換實驗和同位素效應研究，研究者證明了烷基化過程的銥催化烯醇化反應的可行性，並揭示了可能的反應機制。圖3a表明了在優化條件下，通過D2O存在下進行的氘交換實驗，揭示了反應過程中α-C-H的氘交換，進一步證實了烯醇化過程的發生。在圖3b和圖3c中，通過氘交換實驗，進一步證明了反應過程中的烯醇化和反應産物的特性。圖3d展示了利用13C同位素效應研究，確定了烯烴的兩個碳中心都參與了反應限制步驟。圖3e提出了可能的反應機制路徑，包括N-H金屬化、烯烴與銥中心的配位、質子去金屬化等步驟，進一步揭示了烷基化過程的反應機理。此外，圖3f還表明，除了示例反應物外，具有不同長度的親核物質也能參與反應。這些研究成果不僅可以爲有機合成領域提供新的思路和方法，還有望推動藥物合成和天然産物合成等領域的發展。

圖3. 機理分析。

總結展望

本文的機理分析提出了許多有趣的未來發展可能性。例如，一個引人注目的選擇是調查是否可以使用兩種不同的金屬配合物來激活親核試劑和親電試劑。這將引發有趣的立體控制可能性。或許更簡單的是，當前的催化劑系統可能適用于更廣泛的導向模式。值得注意的是，使用苯乙烯作爲偶合試劑，作者能夠以55%的收率生成目標化合物16，並具有令人滿意的選擇性。顯然，需要進一步的改進，但這個結果很重要，因爲它表明了定向烯醇化方法具有更廣泛的適用性。更廣泛地說，作者的研究之所以重要，是因爲通過利用“天然”的導向功能實現了對烯烴的手性選擇性C(sp3)–H加成。這與村井的開創性鄰位導向烯烴羟基化有明顯的相似之處，這一報告點燃了金屬催化的C(sp2)–H官能團化領域，並導致了一系列新型的無副産物的手性選擇性交叉偶聯反應的出現。

文獻信息

Hong, F., Aldhous, T.P., Kemmitt, P.D. et al. A directed enolization strategy enables by-product-free construction of contiguous stereocentres en route to complex amino acids. Nat. Chem. (2024).

dol：/10.1038/s41557-024-01473-5