3月12日，貝達藥業發布公告稱，恩沙替尼用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者一線治療的新藥上市申請（NDA）已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）受理。目標日期已確定爲2024年12月28日。

該申請得到了3期 eXalt3研究（NCT02767804）數據的支持，eXalt3的研究結果于2021年9月發表在《JAMA Oncology》上。

這項開放標簽、多中心、隨機的3期試驗于2016年7月 25日至2018年11月12日在21個國家的120個中心進行，招募了290名患者。患者被隨機分配（1：1）至恩沙替尼組或克唑替尼組。結果顯示，恩沙替尼的中位無進展生存期（PFS）爲25.8個月，而克唑替尼組爲12.7個月；恩沙替尼隊列的客觀緩解率（ORR）爲74%，克唑替尼隊列的客觀緩解率爲67%；恩沙替尼組的顱內緩解率爲63.6%，克唑替尼組的顱內緩解率爲21.1%。

關于恩沙替尼

恩沙替尼（X-396，貝美納®）是第二代ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2020年11月，國家藥監局批准恩沙替尼上市，用于接受過克唑替尼治療後進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者治療。這是國內第一款用于治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌的國産I類新藥。

間變性淋巴瘤激酶（ALK）

間變性淋巴瘤激酶（ALK）是非小細胞肺癌重要的致癌驅動因子之一，ALK融合蛋白基因在NSCLC患者中的陽性率爲5%左右，且多見于年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者。ALK激活之後能夠導致下遊信號通路被激活，進而引發腫瘤的發生和存活，ALK抑制劑能夠有效抑制ALK的活性，從而起到抑制腫瘤生長的作用。

近年來，靶向ALK融合基因已成爲NSCLC治療的前沿手段，ALK-TKI蓬勃發展，目前已三代同堂，國內目前可及的有:克唑替尼、恩沙替尼、洛拉替尼等。

ALK第四代抑制劑已經成功進入臨床階段，其中備受關注的有TPX-0131、NUV-655等。

關于TPX-0131

TPX-0131是由美國TurningPoint公司研發的第四代ALK抑制劑，可克服多種ALK耐藥突變，尤其是SFM G1202R和複合突變 L1196M/G1202R。在細胞試驗中，TPX-0131對野生型ALK和許多類型的ALK耐藥突變(如G1202R、L1196M和複合突變)的抑制作用比所有五種批准的ALK抑制劑都更有效。在生化實驗中，TPX-0131有效抑制野生型ALK和26個ALK突變體(單個和複合突變)。目前正在進行 I/II 期 FORGE-1 研究。

關于NUV-655

NUV-655是美國Nuvalent公司研發的第四代ALK/ROS1抑制劑，對血腦屏障滲透性進行了優化，主要作用靶點包括G1202R突變或複合突變G1202R/L1196M、G1202R/G1269A或G1202R/L1198F，旨在克服第一/二/三代ALK抑制劑耐藥。

綜上所述，在ALK陽性NSCLC患者中，恩沙替尼具有確切的療效和良好的安全性。隨著第四代ALK靶向藥的研發進展，ALK陽性非小細胞肺癌的治療將邁入新紀元。期待未來更多創新藥物的問世，爲患者提供更優治療選擇。

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參考資料

1.Targeted Oncology - Immunotherapy, Biomarkers, and Cancer Pathways

2.Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase−Positive Non–Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial | Cancer Biomarkers | JAMA Oncology | JAMA Network

3.TPX-0131, a Potent CNS-penetrant, Next-generation Inhibitor of Wild-type ALK and ALK-resistant Mutations | Molecular Cancer Therapeutics | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)

4.TPX-0131, a Potent CNS-Penetrant, Next-Generation Inhibitor of Wild-Type ALK and ALK-Resistant Mutations — ALK POSITIVE

5.Abstract 1468: NUV-655 (NVL-655) is a selective, brain-penetrant ALK inhibitor with antitumor activity against the lorlatinib-resistant G1202R/L1196M compound mutation | Cancer Research | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)