肺癌作爲全球及我國發病率最高的惡性腫瘤之一，每年的發病率分別爲209萬例和78.7萬例，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占80%-85%。三分之二的晚期NSCLC患者存在驅動基因改變，包括KRAS、BRAF、EGFR、MET和ERBB2突變或ALK、ROS1、RET和NTRK基因組重排。
關于NTRK
神經營養原肌球蛋白受體激酶（NTRK）基因編碼跨膜受體酪氨酸激酶家族在神經發育中起重要作用。最常見的致癌NTRK分子畸變是導致TRK信號轉導組成型激活的基因融合。染色體內或染色體間基因重排導致NTRK基因的區域與融合伴侶基因的末端連接。NTRK融合最初見于結直腸癌和甲狀腺狀癌，現已在許多不同的腫瘤類型中被發現，包括乳腺癌、膽管癌、婦科腫瘤、神經內分泌癌、非小細胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌和肉瘤癌。
針對這一靶點的靶向藥物-恩曲替尼已經在國內病友們的期待中在獲批上市，並成功的納入了醫保範圍。
目前人們對于新藥的需求是非常大的。而在抗癌的道路上，科學家們也從未停止過探索的腳步，近兩年來肺癌新藥的進展和獲批增加了衆多肺癌患者的生存希望。
2月15日，FDA宣布已接受新一代廣譜抗癌藥，NTRK抑制劑Repotrectinib(Augtyro，瑞普替尼)的補充新藥申請，用于治療患有NTRK陽性、局部晚期或轉移性實體瘤的成人和12歲及以上兒童患者。並將目標日期（PDUFA）定爲2024年6月15日。如果一切順利，這款備受期待的重磅藥物將在今年6月獲批上市，造福衆多癌友患者。
關于瑞普替尼
瑞普替尼（Repotrectinib）是美國TP Therapeutics公司研發的第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，用于ROS1陽性晚期非小細胞肺癌(NSCLC)和其他癌症患者，是新一代的廣譜抗癌藥。
2023年5月，國家藥品監督管理局藥品審評中心已將瑞普替尼納入優先審評，用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。
2023年11月15日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准Repotrectinib（Augtyro，瑞普替尼）用于局部晚期或轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）。這是FDA首次批准包括既往接受過ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的ROS1陽性NSCLC患者以及未接受過TKI治療的患者。
在TRIDENT-1 1/2期研究中，攜帶ROS1或NTRK1-3基因融合的局部晚期或轉移性實體腫瘤患者入組。研究結果顯示，接受瑞普替尼治療的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）初發和TKI預處理患者，包括ROS1耐藥突變的患者，均獲得了較高的緩解率和具有臨床意義的疾病控制率（DOR）。在TKI初發患者中位隨訪18.1個月後，12個月裏程碑緩解持續時間（DOR）爲86.1%，總緩解率(ORR)爲78.9%。既往接受1次ROS1 TKI治療且未接受化療的患者，在15.5個月的中位隨訪後，ORR爲37.5%，6個月疾病控制率（DOR）爲79.5%。在所有接受Repotrectinib治療的患者中(n=71)，DOR中位數爲13.3個月。56例患者獲得完全緩解，中位治療持續時間爲15.5個月。
01典型案例
一名79歲女性患者于2020年7月確診爲NTRK3重排轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），在接受瑞普替尼治療2個月後腫瘤消退32%，治療6個月後腫瘤消退54%。截至2021年4月23日，患者繼續接受治療，緩解持續時間爲3.7個月以上，治療持續時間爲7.2個月以上。
02典型案例
一名45歲的男性患者于2018年9月首次診斷爲轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。2018年11月檢測到NTRK3重排，于是接受了恩曲替尼治療一年，並達到了部分緩解。2019年12月，患者開始接受瑞普替尼治療，在治療4個月後腫瘤消退50%，10個月後腫瘤消退65%。截至2021年4月23日，患者繼續接受治療，緩解持續時間爲9.2個月以上，治療持續時間爲16.4個月以上。
同樣針對NTRK這一靶點的新藥研發也在持續進行中。
ICP-723
ICP-723是一種國內研發的第二代泛酪氨酸受體激酶（泛TRK）小分子抑制劑，用于治療不同腫瘤類型的神經營養性酪氨酸激酶（NTRK）陽性的腫瘤患者以及由于抗性TRK基因突變而對第一代酪氨酸激酶（TRK）抑制劑産生耐藥性的患者。
2022年的ASCO大會公布了這款國研藥物的初步臨床數據。試驗結果顯示，6例NTRK融合患者中，總客觀緩解率（ORR，靶病竈縮小30%以上）爲66.7%（4例），疾病控制率（DCR）高達100%，這意味著6例NTRK融合陽性的患者在接受ICP-723治療後，病情都得到了有效控制，病竈穩定或顯著縮小。
值得注意的是，試驗中1名腦轉移的患者也達到了部分緩解，腦部靶病竈從10毫米縮小到3毫米。
該結果表明ICP-723在晚期實體瘤患者中安全且耐受性良好。
綜上所述，瑞普替尼在對抗NTRK重排方面具有無窮的潛力，將成爲NTRK患者的新希望。而ICP-723數據也十分的可喜，讓我們共同期待ICP-723在未來能夠帶來更多的驚喜和突破。也希望能夠有越來越多的腫瘤藥物爲患者帶來更多治療希望！
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參考資料
Molecular Characteristics of Repotrectinib That Enable Potent Inhibition of TRK Fusion Proteins and Resistant Mutations - PMC (nih.gov)
Safety, pharmacokinetics (PK), and clinical efficacy of ICP-723, a highly selective next-generation pan-TRK inhibitor, in patients with solid tumor. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)
