卵巢癌是指生長在卵巢上的惡性腫瘤，其中90%～95%爲卵巢原發性的癌，另外5%～10%爲其它部位原發的癌轉移到卵巢。由于卵巢癌早期缺少症狀，即使有症狀也不特異，篩查的作用又有限，因此早期診斷比較困難，就診時60%～70%已爲晚期，而晚期病例又療效不佳。因此，雖然卵巢癌的發病率低于宮頸癌和子宮內膜癌居婦科惡性腫瘤的第三位，但死亡率卻超過宮頸癌及子宮內膜癌之和，高居婦科癌症首位，是嚴重威脅婦女健康的最大疾患。

2024年SGO女性癌症年會上發表了1/2期PYNNACLE研究(NCT04585750)的研究結果，表明Rezatapopt (PC14586)在大量預處理和攜帶TP53 Y220C突變的晚期卵巢癌患者中顯示出良好的安全性。

關于Rezatapopt(PC14586)

Rezatapopt是一種一流的選擇性p53活化劑，旨在選擇性地結合TP53 Y220C突變蛋白中存在的縫隙，並恢複p53野生型（正常）構象和轉錄活性，從而産生有效的臨床前抗腫瘤活性。

2023年10月，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予PC14586快速通道資格，用于治療具有TP53 Y220C突變的局部晚期或轉移性實體瘤患者。

關于TP53

TP53是一種腫瘤抑制基因，當該基因發生突變時，會導致p53失活，從而導致腫瘤的發生。突變的p53具有致癌特性，賦予癌細胞生長優勢和對抗癌治療的抵抗。據估計，超過50%的癌症都帶有p53蛋白突變，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、結直腸癌、子宮癌和卵巢癌等。

TP53突變是所有人類癌症中最常見的基因組事件，大約30%包含熱點突變。

p53 Y220C 突變是第九大最常見的p53突變，占所有p53突變的 1.8% （Bouaoun 2016）。在至少30種不同的腫瘤類型中觀察到 p53 Y220C 突變。

關于PYNNACLE 試驗

PYNNACL招募了攜帶TP53 Y220C突變的局部晚期或轉移性實體瘤患者，截至2023年9月5日，共有67例患者入組有效劑量範圍，其中包括22名卵巢癌患者。

PYNNACL研究的早期數據此前已在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上公布。結果顯示，rezatapopt在可評估的TP53 Y220C突變實體瘤患者（n=16）中，總緩解率（ORR）爲38%，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌和子宮內膜癌。當在有效劑量範圍內給藥時，在可評估的患者中，使用該藥物達到的ORR爲13%（n=38）。中位緩解持續時間（DOR）爲7個月。

典型案例

一名患有小細胞肺癌的患者，他之前接受過化學免疫治療和腦轉移放射治療，但是出現呼吸困難惡化和左支氣管完全閉塞伴有肺不張。基因組測試顯示爲Y220C，所以她參加了PYNNACLE, 6周後，不僅她的呼吸道症狀緩解了，而且她的腫瘤縮小了60%，在第12周時縮小了70%。接受了9個月的治療時，總體耐受性良好。

綜上所述，PC14586在經過大量既往治療且攜帶TP53 Y220C突變的晚期卵巢癌患者中，表現出了令人振奮的反應和良好的安全性。

隨著CAR-T和TIL療法接連獲批，細胞免疫療法再次進入大衆視野中心。作爲細胞免疫的代表之一，CAR-NK療法也受到了廣泛的重視。

那麽CAR-NK與CAR-T相比有哪些優勢？

01起效更快

與T細胞相比，NK細胞不需要抗原呈遞，起效更快速。

02廣譜抗癌

NK細胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。由于不需要腫瘤特異性識別，且不會被細胞表面的主要組織相容性複合體(MHC)抑制活性限制。這種廣泛的活性意味著，與T細胞不同，NK細胞不需要任何抗原特異性的引發即可提供治療性抗癌作用， NK細胞可以發揮更更廣譜的抗癌功效。NK細胞不僅適合作爲基因編輯的工程細胞療法，也適合單獨擴增回輸。

03副作用更小

目前T細胞治療必須是自體的，只能使用患者自己的T細胞。目前T細胞治療必須是自體的，只能使用患者自己的T細胞。這是因爲異體T細胞與人類白細胞抗原(HLA)複合物相互作用可能導致致命細胞因子釋放綜合症或移植物抗宿主病。相比之下，NK細胞對HLA複合物的選擇要少得多。因此，使用自體或異體的NK細胞不會産生嚴重的副作用也不需要與患者免疫匹配，更容易被臨床應用。

04縮短制備時間

由于NK細胞不會引起GVHD(移植物抗宿主病)，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進行匹配。這意味著研究人員可以從一個供體中制備多個劑量的“現貨型”或“即用型”CAR NK細胞來治療多個患者。從而使治療的時間大大縮短。並且和個體化定制的CAR-T細胞相比，“即用型”的CAR-NK療法價格可能會有所降低。

2021年11月11日，國家藥監局藥品審評中心通過了一款我國自主研發的針對晚期上皮性卵巢癌治療的CAR-NK注射液的臨床試驗申請。

此款CAR-NK療法的研發有利于提高卵巢癌的治療效果和改善患者生活質量。

作爲T細胞療法的替代品，NK和CAR-NK細胞療法在實體瘤中的應用勢頭越來越大。雖然CAR-NK療法顯示出了治療多種癌症的潛力，但臨床應用仍處于早期階段。具體療效和可行性需要進一步的研究和臨床試驗來證明。CAR-NK細胞療法會不斷挖掘不同的靶點，再加以CAR-NK細胞的“特殊”能力的支持，相信這款細胞療法會帶給我們更多驚喜！

卵巢癌雖爲“婦癌之王”，但是相信隨著醫療技術的不斷發展，卵巢癌的治療會迎來巨大的突破，讓更多的卵巢癌患者獲益！

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參考資料

1. Pipeline | rezatapopt | PMV Pharma

2. Rezatapopt Shows Early Efficacy in Mutated Advanced Ovarian Cancer (targetedonc.com)

3. Glimmers of Hope for Targeting p53 | Cancer Discovery | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)