2001年5月一位71歲的患者被發現患有晚期中分化肺腺癌。在使用卡鉑、紫杉烷類藥物和吉西他濱治療後病情仍在惡化。2002年8月，患者對吉非替尼單藥治療有臨床和放射學反應。在完全緩解24個月後，病情惡化，對吉非替尼産生耐藥。

EGFR突變是我國非小細胞肺癌患者中最常見的驅動基因突變，靶向藥物的發展，是人類與腫瘤鬥爭史上一個重要的裏程碑。吉非替尼作爲第一代EGFR靶向藥，能夠針對非小細胞肺癌中的表皮生長因子受體（EGFR）進行選擇性的抑制作用，從而阻止腫瘤細胞信號通路得以正常運轉並停止癌細胞分裂。然而靶向藥都會不可避免的産生耐藥性，那麽患者對于新藥的期待就愈加強烈，迫切需要新型藥物的研發以滿足治療需求。

在這樣的背景下，第四代EGFR抑制劑應運而生，並在靶向治療領域展現出了極大的潛力和獨特性。

BBT-176

BBT-176是一種新型的口服第四代EGFR TKI，旨在以納摩爾濃度選擇性和非共價抑制三突變EGFR 19Del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S。對于EGFR抑制劑治療後進展的、尤其是奧希替尼治療後發生EGFR C797S三重耐藥突變的患者，具有令人期待的治療潛力。

2022年世界肺癌大會（WCLC）報道的I期臨床研究（NCT04820023）納入既往接受過至少一種EGFR靶向藥治療的EGFR突變患者，並進行影像學檢測，每6周進行一次Guardant液體活檢。入組患者每天口服一次BBT-176，劑量從20mg到600mg不等，直至病情進展或無法耐受毒性。根據此前公布的初步報告，使用160毫克劑量的BBT-176進行治療，一名患者達到了臨床緩解，腫瘤縮小了51%；在310劑量下，一名患者腫瘤縮小了30%。

典型案例

一名52歲女性患者自2019年4月起接受吉非替尼、厄洛替尼和奧西替尼治療IV期肺腺癌。診斷時發現EGFR 19Del，隨後也檢測到T790M。她被納入I期試驗(劑量遞增期)，並被分配到BBT-176 320 mg每日一次的隊列。ctDNA分析顯示EGFR E746_A750Del/T790M/C797S的三突變克隆。

治療6周後，CT掃描證實非目標病變(左胸腔積液和左肺上葉實變)，而ctDNA分析發現等位基因頻率值是穩定的。第12周的CT掃描顯示進一步改善，研究者的反應評估表明疾病狀態穩定，獨立的中央放射學審查員根據實體瘤反應評估標准(RECIST) v.1.1標准確認自第一次隨訪以來部分反應(左肺縱隔淋巴結目標病變縮小)。

BLU-945

BLU-945是一種選擇性的、有效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，具有抗EGFR激活突變與T790M和C797S耐藥突變的活性。它對野生型EGFR和脫靶激酶具有高度選擇性，突出了其實現耐受組合的潛力。

SYMPHONY研究（NCT04862780）結果顯示在奧希替尼耐藥的人群中顯示出振奮人心的療效。截至2023年1月6日，108名患者接受了BLU-945單藥治療，當劑量≥400mg/d時，48%的患者腫瘤縮小，包括部分緩解(PR)。

BLU-701

BLU-701是由Blueprint開發的一種高選擇性、強效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，具有對抗EGFR激活突變和C797S耐藥突變的活性。它可以抑制L858R活化突變或19外顯子缺失突變伴有獲得性C797S突變，而這些突變是阿斯利康EGFR T790M抑制劑奧希替尼常見的靶向耐藥突變。在臨床前研究中顯示了顯著的中樞神經系統（CNS）滲透能力。

2022年4月，再鼎醫藥合作夥伴Blueprint Medicines在美國癌症研究協會（AACR）年會上公布了BLU-701的臨床前數據。該數據顯示，BLU-945和BLU-701在EGFR L858R驅動伴有或不伴有靶內耐藥突變的NSCLC腫瘤模型中具有強效的抗腫瘤活性，支持兩藥聯合在一線和二線EGFR驅動的NSCLC中的研究。

2022年9月，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，再鼎醫藥和Blueprint Medicines公司申報的BLU-701片獲批臨床，擬開發治療表皮生長因子受體（EGFR）驅動的非小細胞肺癌。

DAJH-1050766

DAJH-1050766是由成都地奧九泓藥業研發的一款國研第四代EGFR-TKI，結構上同二代ALK抑制劑布加替尼和四代EGFR抑制劑BPI-361175的結構具有一定的相似性。因此，DAJH-1050766對于ALK抑制劑耐藥的患者、第三代EGFR-TKI耐藥的患者，以及EGFR/ALK雙突變的患者，均有一定的治療潛力。

2022年1月獲得中國國家藥品監督管理局藥品審批中心批准，正在開展DAJH-1050766片在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性、耐受性、藥代動力學特征及有效性的劑量遞增、開放的I/II期臨床研究。

ES-072

ES-072 由浙江博生醫藥自主研發的不可逆的突變體選擇性EGFR共價抑制劑，對 EGFR和EGFR T790M具有抑制作用。

一項首次人體1期研究評估了最大耐受性 劑量、推薦的2期劑量（RP2D）、安全性、耐受性和藥代動力學（PK），初步測定ES-072在NSCLC患者中的抗腫瘤活性具有EGFR T790M突變。

19 名患者被納入本研究，16名患者進入劑量遞增階段，總體客觀緩解率和疾病控制率分別爲46.2%和76.9%。

H002

H002是紅雲生物自主研發的第四代EGRF抑制劑，具有針對多種EGFR突變的廣譜性和高選擇性，在臨床前研究中顯示出廣泛而持久的抗腫瘤活性，且安全性良好。

更多肺癌第四代靶向藥如QLH11811、TQB3804、U3-1402、WJ13404等正在緊鑼密鼓的研究中。

研究表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達。EGFR與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關。越來越多的臨床試驗的開展，爲許多癌友患者們帶來了更多的治療機會！希望能夠早日帶來新藥好消息，造福更多患者。

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參考資料

1.EGFR Mutation and Resistance of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib | NEJM

2.BBT-176, a Novel Fourth-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor for Osimertinib-Resistant EGFR Mutations in Non–Small Cell Lung Cancer - PMC (nih.gov)