胃癌是全球範圍內嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一。在分子靶向治療領域，曲妥珠單抗作爲針對HER2陽性胃癌的有效藥物，大大改善了患者的預後。然而，曲妥珠單抗耐藥性的出現，讓治療陷入了困境。據調查，大多數患者在使用曲妥珠單抗治療一年內出現耐藥性。因此，研究如何克服這種耐藥性，對于提高HER2陽性胃癌患者的生存率具有重要的臨床意義。

2023年12月，Nature子刊Scientific Reports雜志發表了一篇題爲Novel HER2-targeted therapy to overcome trastuzumab resistance in HER2-amplified gastric cancer（《胃癌治療中的革新寶典：攻克曲妥珠單抗耐藥難題》）的文章，該研究深度解析了曲妥珠單抗耐藥性背景，並探索了新型藥物T-DXd（曲妥珠單體抗藥物）的潛在優勢。

研究人員探索了四種曲妥珠單抗耐藥性（TR）細胞系的耐藥性，並與其對應的親本細胞株進行對比，評估了多種HER2靶向藥物的抗腫瘤效果。治療方案包括了三種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）：拉帕替尼、尼拉帕替和圖卡替尼，以及一種新型抗體藥物偶聯物（ADC）：T-DXd。通過對細胞生長抑制的檢測及對細胞周期分布的流式細胞學分析，篩選出了有效的治療方案。

研究結果顯示，在評估HER2靶向藥物的敏感性時，無論是親本細胞系還是耐藥細胞系，均對三種TKIs具有一定的敏感性，其中尼拉帕替展現出了最高的敏感性。尤其值得注意的是，與親本細胞系相比，T-DXd在耐藥細胞系中展現出極佳的抗腫瘤活性，例如YCC-33TR細胞系對T-DXd的抑制率高達90.7%，而其親本細胞系爲79.6%。這些數據顯著表明T-DXd在克服曲妥珠單抗耐藥上的潛力。

引人注目的是，即使在表達HER2蛋白較低的SNU-216細胞系中，T-DXd仍展示了一定的治療效果，盡管其敏感性相對降低。此外，該研究首次證實了在耐藥胃癌細胞系中，T-DXd通過誘導細胞周期在S或G2-M期阻滯以及促進細胞凋亡的方式發揮作用，而T-DXd中的DXd有效成分，能特異性地抑制DNA複制必需的酶——DNA拓撲異構酶I。

綜上所述，盡管曲妥珠單抗的耐藥性對臨床治療提出了挑戰，但T-DXd作爲一種新型ADC藥物，在解決此問題上展現出了強大的潛力，並可能成爲未來治療HER2陽性胃癌的關鍵武器。通過逐步揭示T-DXd的作用機理，這項研究不僅爲了解肺癌細胞耐藥機制貢獻了新的見解，亦爲臨床提供了新的治療策略，從而帶來了希望。

各位讀者，面對胃癌的治療難題，我們是否終將找到破解之道？隨著科學的進步，我們拭目以待，希翼在不久的將來能有更多突破性的成果出現。

參考文獻：Park J, et al. Novel HER2-targeted therapy to overcome trastuzumab resistance in HER2-amplified gastric cancer. Sci Rep. 2023 Dec 19;13(1):22648. doi: 10.1038/s41598-023-49646-5.

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