多發性骨髓瘤（MM）是第二常見的血液系統惡性腫瘤，其特征是骨髓中漿細胞的克隆性增殖或髓外産生單克隆免疫球蛋白的部位較少見。盡管過去十年的治療取得了重大進展，提高了患者的生存率，但MM仍然被認爲是無法治愈的，幾乎所有MM患者最終都會複發。靶向B細胞成熟抗原 （BCMA）的嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法在經過大量預處理和難治性 MM 患者中顯示出有希望的反應和結果。

總緩解率92%！雙特異性BC19 CAR-T細胞可有效治療複發和難治性多發性骨髓瘤 （R/R MM）

2024年4月20日，徐州醫科大學曹江、鄭駿年、徐開林等人團隊在國際頂級期刊《Nature》發表了題爲：Bispecific CAR T cell therapy targeting BCMA and CD19 in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase I/II trial的研究論文。研究人員設計了靶向BCMA/CD19的雙特異性BC19 CAR-T細胞，並在50例R/R MM (ChiCTR2000033567)患者中開展了一項開放標簽、單臂、I/II期BC19 CAR-T細胞研究，該人群的總緩解率92%、中位無進展生存期19.7個月、中位總生存期19.7個月、1 年總生存率爲 85%。研究表明，雙特異性BC19 CAR-T細胞治療複發和難治性多發性骨髓瘤 （R/R MM）患者是可行、安全、有效的。

研究人員通過將抗BCMA和抗CD19 scFv連接成含有4-1BB的第二代格式中來構建了雙特異性BC19或19BC CAR。臨床前結果表明，BC19 CAR-T細胞能夠特異性識別靶抗原，並介導對BCMA陽性或CD19陽性的癌細胞進行選擇性殺傷，在異種移植小鼠模型中表現出有效的抗原特異性抗腫瘤活性。

之後從2020年6月到2022年2月對64例 R/R MM 患者進行了合格篩查，最終50例患者接受BC19 CAR T細胞輸注。試驗結果顯示：在中位隨訪11個月時，46例患者中有27例部分緩解（PR）或更好的患者有持續的反應，所有50例患者的中位總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）均爲19.7個月，1年PFS、OS和緩解持續時間（DOR）率分別爲55%、85%和59%。完全緩解（CR）或更好的12個月患者PFS和OS率分別爲66%和90%。

綜上所述，這些初步結果表明，雙特異性 BC19 CAR T 細胞在複發和難治性多發性骨髓瘤 （R/R MM）患者中是可行、安全和有效的。

膠質母細胞瘤是最具侵襲性的原發性腦腫瘤，複發性疾病的預後極差，沒有有效的治療選擇。近幾年，CAR-T療法爲晚期腫瘤患者提供了一種有效的治療選擇，一直是衆多血液病患者的希望，現在CAR-T細胞療法或可爲膠質母細胞瘤的治療打開突破口。

腫瘤縮小60%！複發性膠質母細胞瘤中的腦室內 CARv3-TEAM-E T 細胞

3月13日，美國麻省總醫院的研究團隊在《新英格蘭醫學雜志》上發表了膠質母細胞瘤患者接受 CARv3-TEAM-E T細胞治療的I期臨床試驗，而其中一名患者經核磁共振檢測發現，腫瘤幾乎完全消失。

研究人員開發了一種工程化的T細胞産品(CARv3-TEAM-E)，它通過第二代CAR靶向EGFRvIII，同時還分泌T細胞結合抗體分子(TEAMs)來對抗野生型EGFR，，野生型EGFR在正常大腦中不表達，但幾乎總是在膠質母細胞瘤中表達。之後研究人員啓動了首次人體I期臨床研究—腦室內CARv3-TEAM-E T細胞在膠質母細胞瘤患者中的應用(INCIPIENT)研究，以評估CARv3-TEAM-E T細胞在複發性或新診斷的膠質母細胞瘤患者中的安全性。

2023年3月到2023年7月，共招募了3名複發性膠質母細胞瘤患者進組。

其中一名74歲的男性患者因因頭痛和意識模糊1周就診，影像學發現左腦島強化腫塊。他接受了開顱手術，診斷爲膠質母細胞瘤。診斷後12個月，MRI檢查提示疾病複發。再次開顱，證實複發腫瘤爲EGFRvIII陽性。

隨著患者納入該試驗。在CARv3-TEAM-E輸注前6天(第6天)進行間歇MRI掃描，顯示積極進展。輸注後第1天的MRI掃描顯示腫瘤快速消退。第37天(第2周期)患者接受了CARv3-TEAM-E T細胞的第二次輸注，患者的血液和腦脊液顯示EGFRvIII和EGFR基因拷貝數減少，最終變得無法檢測。

第二名72歲男性患者MRI顯示颞葉後部有左側造影劑增強腫塊。病理分析證實膠質母細胞瘤，EGFRvIII陽性。之後參加了該試驗，輸注後第2天，MRI顯示腫瘤橫截面積減少18.5%，第69天較輸注前基線值進一步減少60.7%。在沒有糖皮質激素或抗血管生成治療的情況下，這種反應繼續改善，並在最後一次評估時保持持久，即單次輸注後150天以上。

最後一名57歲的女性患者MRI檢測到左頂葉造影劑增強腫塊，病理分析證實膠質母細胞瘤爲IDH野生型和MGMT未甲基化。腫瘤EGFRvIII表達和EGFR拷貝數增加呈陽性。診斷後6個月，間期影像學檢查顯示疾病複發的證據。之後參加臨床試驗，在單次輸注後第5天獲得的MRI掃描顯示腫瘤幾乎完全消退。

這項研究表明，在膠質母細胞瘤患者中，甚至是那些患有晚期腦實質內疾病的患者中，抗腫瘤CAR介導的反應可以迅速獲得。

EGFRvⅢ突變在原發膠質母細胞瘤中的發生率僅約爲20%-30%。EGFR基因擴增和EGFRvⅢ突變的發生均預示了腦膠質瘤患者更差的生存預後。既往研究證明，針對EGFRvIII的CAR-T在人體內可有效對付EGFRvIII陽性的腫瘤細胞。

綜上所述，CAR-T細胞療法在血液腫瘤以及實體瘤治療中有著不小的潛力，隨著科學技術的不斷發展，CAR-T療法終將突破瓶頸，爲更多的癌症患者帶來曙光。

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參考資料

1. Bispecific CAR T cell therapy targeting BCMA and CD19 in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase I/II trial | Nature Communications

2. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma | New England Journal of Medicine (nejm.org)