【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：在內分泌學領域，糖尿病治療藥物的新用途一直是研究的熱點。近期，《新英格蘭醫學雜志》發表了一篇新研究，探討了GLP-1受體激動劑Lixisenatide在早期帕金森病治療中的潛在效果，爲內分泌科醫生提供了新的視角。這項研究不僅可能改變糖尿病治療的格局，也爲帕金森病這一神經退行性疾病的內分泌關聯治療開辟了新的道路，具有重要的臨床和科研價值。
帕金森病（PD）作爲一種慢性且逐步惡化的神經退行性疾病，以多巴胺能神經元損失爲標志，引發一系列運動及非運動症狀。目前，雖然多巴胺替代療法在症狀緩解方面取得了一定效果，但仍缺乏能夠有效阻斷或顯著延緩疾病進程的藥物治療方案。近年來，帕金森病與2型糖尿病間潛在的聯系引起了科研界的關注。特別是，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑在2型糖尿病治療中的應用表明，它們可能在降低帕金森病風險方面具有潛在效益。然而，這類藥物在帕金森病治療中的具體作用和效能仍亟待進一步明確。
2024年4月，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了一項開創性的研究——《Trial of Lixisenatide in Early Parkinson’s Disease》（《早期帕金森病的Lixisenatide試驗》），爲臨床提供了GLP-1受體激動劑Lixisenatide在帕金森病治療中應用的初步證據。這項研究不僅擴展了我們對帕金森病治療機制的理解，而且可能爲這一無法逆轉的疾病提供了一種全新的治療途徑。
研究方法本研究是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的2期臨床試驗，旨在評估Lixisenatide對早期帕金森病患者運動障礙進展的影響。研究納入了確診帕金森病不超過3年、接受穩定劑量藥物治療且無運動並發症的患者。參與者以1:1的比例隨機分配至每日皮下注射Lixisenatide或安慰劑組，持續12個月，隨後進行2個月的清洗期。主要終點爲12個月時用藥狀態下運動障礙學會-統一帕金森病評定量表（MDS-UPDRS）第三部分（範圍0~132，分數越高表示運動障礙越嚴重）的評分變化。次要終點包括6、12和14個月時的其他MDS-UPDRS亞分數以及左旋多巴等效劑量。
研究結果主要終點分析：在爲期12個月的治療期間，Lixisenatide組的MDS-UPDRS第三部分評分從基線改善了0.04分，而安慰劑組則惡化了3.04分，兩組之間的差異爲3.08分，具有統計學意義（P=0.007）。這一結果表明，與安慰劑相比，Lixisenatide能夠減緩早期帕金森病患者運動障礙的進展。
次要終點分析在14個月的評估中，包括2個月的清洗期後，Lixisenatide組在非用藥狀態下的MDS-UPDRS第三部分評分爲17.7，而安慰劑組爲20.6，兩組之間的差異爲3.0分。這一發現提示Lixisenatide可能對帕金森病的運動症狀有持久的益處。
次要終點的其他MDS-UPDRS亞分數在兩組間沒有顯著差異。此外，從基線到12個月，兩組在左旋多巴等效日劑量的變化上也沒有顯著差異。
安全性和耐受性在安全性方面，Lixisenatide組中有46%的參與者報告了惡心，13%報告了嘔吐，而安慰劑組分別爲12%和3%。這表明Lixisenatide可能與較高的胃腸道副作用風險相關。
臨床應用與患者受益分析結果顯示，盡管Lixisenatide組的副作用發生率較高，但其在減緩運動障礙進展方面的效果表明，對于早期帕金森病患者，Lixisenatide可能成爲一種新的治療選擇。這一結果對于開發能夠減緩帕金森病進展的新療法具有重要意義。
作者指出，本研究依然存在如隨訪期較短、患者納入標准尚不完善等局限性，並且缺乏長期藥物劑量調整的數據。此外，未采用影像學生物標志物來評估疾病進展和藥物治療效果。所以，未來的研究需要在更廣泛的患者群體中進行更長時間的隨訪，以確定Lixisenatide的長期效果和安全性。
總結Lixisenatide作爲一種GLP-1受體激動劑，已用于2型糖尿病的治療，並在動物模型中顯示出神經保護作用。本研究的結果表明，在早期帕金森病患者中，與安慰劑相比，Lixisenatide治療12個月後運動障礙的進展較小，盡管伴隨著一些胃腸副作用。這一發現爲帕金森病的潛在疾病修飾治療提供了新的希望。然而，研究的局限性在于其持續時間僅1年，且僅涉及早期帕金森病患者。
此外，本研究的次要終點未能明確支持主要終點的結果，且沒有使用影像學生物標志物來監測疾病進展和藥物治療的變化。未來的研究需要更長時間、更大規模的試驗來確定Lixisenatide在帕金森病治療中的效果和安全性。
參考文獻：Meissner WG, Remy P, Giordana C, et al. Trial of Lixisenatide in Early Parkinson's Disease[J]. N Engl J Med. 2024 Apr 4;390(13):1176-1185. doi: 10.1056/NEJMoa2312323. PMID: 38598572.
編輯：連翹
二審：清揚
三審：應泉
排版：半夏
