人體攜帶有數以萬億計的微生物，它們構建了一個複雜而動態的生態系統，塑造了人類的代謝和免疫行爲。這些微生物棲息並定植在身體的各個部位，包括腸道、口鼻咽腔、陰道、皮膚等等。其中，腸道中的微生物最豐富，這些微生物分泌各種代謝物，調節免疫系統，並負責各種具有醫學重要性的表型。

腸道和口腔菌群不僅幫助消化和發酵難以消化的膳食纖維，而且通過直接或間接的代謝途徑共同調節局部和全身環境並幫助維持能量穩態。腸道微生物分泌的各種代謝物可以調節黏膜和全身免疫系統以及腸道神經系統。腸道微生物可以發酵膳食纖維和多糖産生短鏈脂肪酸（SCFAs），比如乙酸、丙酸和丁酸。這些短鏈脂肪酸會與G蛋白偶聯受體結合，誘導胰高血糖素樣肽-2 （GLP-2）的分泌，促進葡萄糖代謝和胰島素分泌。此外，它們還通過激活G蛋白偶聯受體或抑制組蛋白去乙酰化酶來調節免疫反應和改變腸動力。

攝入富含膳食纖維的食物（也就是益生元），可以刺激有益細菌的生長。它們調節腸道菌群的微生物多樣性，有助于改善代謝功能和整體健康。此外，革蘭氏陽性的分枝絲狀菌通過在回腸末端産生抗菌肽和血清澱粉樣蛋白A來觸發免疫反應。腸道菌群多樣性減少是衡量腸道生態失調的標志之一，與人體健康狀況的惡化和各種疾病的發生有關。益生菌在恢複腸道菌群平衡和維持菌群多樣性方面發揮著重要作用。腸道菌群還調節多種免疫細胞的功能，包括淋巴組織誘導細胞、自然殺傷細胞、輔助性T細胞、調節性T細胞、B細胞等等。

多種遺傳和環境因素可以影響人體微生物群落的多樣性、組成、功能以及人體整體健康。這些因素包括分娩方式、嬰兒餵養方法、飲食、病原體接觸、年齡、生理應激、焦慮、藥物濫用、抽煙喝酒和體育運動等。

此外，由于早期和晚期生活事件，人體內微生物群落的組成、多樣性和功能受到破壞，導致炎症性腸病、糖尿病、肥胖、心血管疾病、動脈僵硬、特應性濕疹、銀屑病性關節炎、早産和低出生體重等出生相關問題、癌症、神經和壓力相關疾病等。

在這些疾病中，肥胖和壓力相關疾病是現在最常見的生活方式病之一。這些生活方式病是由于飲食習慣的改變、缺乏運動、過度吸煙和飲酒、某些藥物的使用增加和緊張的生活方式等導致微生物多樣性破壞或微生物群落失調的結果。越來越多的生活方式疾病的發生對社會、經濟和發展都産生了重大的影響，我們需要更好地了解這些異常的原因。

影響生活方式病的因素

人體的各個部位，包括口腔、腸道、鼻咽腔、陰道、皮膚等都有細菌、古生菌以及病毒等微生物的棲息和定植。這些微生物在人類的健康和疾病中發揮重要作用。因此，了解宿主與微生物的共生關系就顯得尤爲重要。

微生物定植被認爲從子宮內就開始了，到2-3歲時達到成人水平。在兒童時期，腸道菌群的定植受到許多因素的影響，比如出生方式（順産要好于剖腹産）、餵養選擇（母乳餵養要好于配方奶粉餵養）、向谷物等固體食物的過渡以及抗生素藥物的使用和初次接觸。此外，宿主與腸道菌群的相互關系受到飲食、遺傳、環境變化、抗生素和其它藥物的使用等多種因素的影響，並導致整體腸道菌群的變化。這些變化有時對身體是有益的或中性的，但大多數情況下對人體整體健康是有害的，會導致各種被稱爲“生活方式病”的疾病的發生。

生活方式病可以描述爲由于久坐不動、不健康的飲食、缺乏身體活動以及日常生活壓力而導致的人類健康狀況的惡化。長期來看，這些活動可能導致慢性非傳染性疾病，比如炎症性腸病、糖尿病、肥胖症、心血管疾病、壓力相關疾病、早産和出生體重過低等出生相關問題、癌症以及神經系統疾病等，並可能危及生命。盡管人們的健康意識不斷提高，然而世界上相當一部分人群正受到行爲和生活方式問題、高膽固醇、肥胖、壓力和焦慮等的影響。這些生活方式病背後的主要原因是由于不健康的飲食習慣、吸煙酗酒、不良的睡眠習慣、壓力、身體活動減少等等破壞了的人類腸道菌群。

微生物定植的基礎從出生時就開始了。存在于胎盤、臍帶、羊水和子宮中的微生物會通過血液轉移到嬰兒體內。此外，在分娩期間，新生兒也暴露在母親的陰道菌群和糞便菌群之下。陰道分娩嬰兒早期的腸道菌群主要由乳酸杆菌、普雷沃氏菌、斯尼思氏菌、擬杆菌爲主，而剖腹産嬰兒則主要以葡萄球菌、丙酸杆菌和棒狀杆菌爲主。

生命早期新生兒的母乳餵養以及固體食物的攝入對人類腸道菌群的整體發育也至關重要，並且會給嬰兒引入新的微生物，比如雙歧杆菌、棒狀杆菌、羅氏菌、葡萄球菌、鏈球菌、沙雷氏菌、假單胞菌、丙酸杆菌、鞘氨單胞菌等。母乳中的菌群對哮喘、1型糖尿病、自身免疫性疾病、肥胖和自閉症具有保護作用。在現代生活中，剖腹産分娩以及新生兒配方奶粉的引入顯著影響了嬰兒腸道菌群，對全身代謝和免疫系統産生了負面影響。嬰兒微生物多樣性的喪失會影響消化、視力和整體骨骼強度，增加患過敏、自身免疫性疾病、糖尿病、肥胖、營養不良等的幾率。

飲食決定了生命早期和後期的人類腸道菌群。在生命早期，母乳餵養和固體食物的攝入有助于人類腸道菌群的發育，並保護新生兒免受各種疾病的侵害。同樣，在生命後期，飲食對于調節體內有益和有害微生物的定植也是必不可少的，而且對整個人體腸道菌群有很大的影響。

在現代世界，人們通常過度食用不健康的西式飲食，而很少吃健康的地中海式飲食。西式飲食含有較少的膳食纖維和植物蛋白，但卻是高糖和高脂肪的來源，它會導致短鏈脂肪酸的産生減少，而脂多糖水平升高。持續攝入這樣的飲食會導致健康的腸道微生物減少，比如雙歧杆菌、乳酸杆菌、真細菌、擬杆菌、普雷沃氏菌、羅斯氏菌等等，但是會導致有害微生物增加，比如腸杆菌等。

富含動物蛋白、飽和脂肪和加工肉類的不健康飲食習慣會影響新陳代謝，增加人體中有害化合物的産生，比如氧化三甲胺、胺類和硫化物。這種飲食模式還會激活Toll樣受體，促進炎症，增加脂肪組織炎症，影響免疫細胞和內分泌細胞的多樣性。

此外，這些飲食變化還會增加內毒素血症和整體炎症，降低腸道屏障完整性。長期食用這種飲食會永久性地改變人體腸道菌群，並可能導致各種危及生命的疾病的發生，包括肥胖、2型糖尿病、結腸癌、心血管疾病、炎症性腸病等等。

除了不健康的飲食外，吸煙和飲酒以及能量飲料的飲用也大大加劇了人類健康的惡化。

研究表明，吸煙不僅會導致癌症，經常吸煙還會改變口腔和腸道菌群，並可能永久性地改變腸道菌群。經常吸煙的人腸道中的變形菌和擬杆菌增加。吸煙會誘導厭氧菌的定植，導致腸道炎症以及緊密連接蛋白和粘蛋白産生的變化。

除了吸煙，飲酒和喝能量飲料也是導致腸道菌群變化和各種生活方式病的主要原因之一，包括過早死亡、組織損傷和青少年器官功能障礙。飲酒會導致變形菌門、γ-變形菌門、杆菌綱細菌的增加，而擬杆菌門、疣微菌綱等細菌減少，這與黏膜相關的結腸細菌組成有關，是酒精性肝病、氧化應激、全身性炎症和組織損傷及器官病變等的關鍵原因。

現代生活中過量使用廣譜抗生素不僅會影響致病菌，也會影響腸道中的有益菌，嚴重破壞腸道微生物多樣性和腸道生態。研究表明，生命早期使用抗生素對腸道菌群有相當大的影響，可以改變體內的短鏈脂肪酸水平和脂肪量，並且與多種疾病有關，包括肥胖、糖尿病、哮喘、炎症性腸病等等。

常見的生活方式病

生活方式病，比如炎症性腸病、糖尿病、肥胖、心血管疾病、壓力相關疾病、特應性濕疹、銀屑病性關節炎、早産和低出生體重等出生相關問題、癌症、神經系統等，是現代世界的主要挑戰之一。這些生活方式病是非傳染性和退行性疾病，有時會導致殘疾甚至死亡。據估計，現代社會60%的疾病是由不健康的生活方式造成的，而70-80%的人死于這些生活方式病，不僅限于成年人，現在兒童也受到影響。因此，這些疾病對社會、經濟和發展具有更重要影響。

腸道菌群爲人體提供重要的代謝能力，幫助消化難以消化的膳食多糖，並通過調節從食物中獲取的卡路裏以及這些能量的使用和儲存方式來控制體內的能量平衡。腸道菌群還可以一方面通過調節各種轉錄因子、酶和共激活因子的表達，另一方面通過炎症細胞因子的産生和炎症小體的激活，來影響線粒體的生物發生和代謝，這些都是慢性代謝紊亂的關鍵因素。

現代世界兩種最普遍的代謝紊亂是肥胖和糖尿病。此外，這兩種疾病常以“糖胖症”的形式共同存在，對健康産生不利影響，成爲全球公共衛生的主要關切問題。久坐不動的生活方式，更多地采取不健康的西式飲食和很少吃健康的地中海式飲食，再加上廣泛的多基因易感性，影響了腸道菌群，是導致糖胖症的主要原因之一。

肥胖是一種多因素代謝紊亂，導致體內脂肪組織過度積累。腸道菌群對能量獲取和脂肪儲存的調節至關重要。人體健康腸道菌群的破壞會影響調節飽腹感和食欲的機制，減少代謝能量消耗，導致胰島素抵抗和組織炎症損傷的增加。

如果我們比較一下健康人和肥胖者的腸道菌群，就會發現肥胖者的擬杆菌門細菌和金黃色葡萄球菌水平較低，而厚壁菌門細菌的比例升高。擬杆菌門細菌可調節乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸的濃度，這些脂肪酸可以與腸道和脂肪細胞中表達的G蛋白偶聯受體相互作用，減少炎症細胞因子的釋放。肥胖者體內大量存在的細菌能夠抑制禁食誘導的脂肪因子的表達，使脂蛋白脂肪酶LDL的活性增加，增加肝髒脂肪生成，促進脂肪積累。此外，體內大量存在的革蘭氏陰性菌也通過調節“緊密連接”的通透性來增加脂多糖（LPS）的吸收。這些變化共同加速了體內白色脂肪的存儲過程，從而導致肥胖的發生。

對肥胖和苗條雙胞胎的腸道菌群的研究也強調，盡管具有相同的基因，但來自同一家庭的不同個體表現出不同的細菌多樣性和細菌基因的改變。這些腸道菌群的差異是造成同一家庭不同個體的生理狀態差異和代謝途徑差異的主要原因。

糖尿病是一種慢性代謝紊亂，是導致80%過早死亡的原因。它的特點是血糖水平升高，這可能是由于胰腺分泌的胰島素減少或者身體利用胰島素的效率降低。全球有數百萬人受到糖尿病的影響，其中還有大量的潛在病例仍未被發現。

代謝紊亂可以理解爲空腹血糖水平升高、肥胖導致的高血壓、血漿低密度脂蛋白膽固醇水平升高和高密度脂蛋白膽固醇水平降低的組合。在過去的3-4年裏，生活方式的改變包括飲食模式的改變、體力活動的減少、壓力的增加以及對不利環境因素的暴露，這些因素共同導致了糖尿病病例在發達國家和發展中國家的急劇上升。雖然疾病本身是多因素的，但其中一個主要因素是腸道菌群的變化。

腸道微生物環境的發育和生長始于子宮或出生期間。2歲左右兒童的腸道菌群基本接近成人水平。腸道中90%的細菌由擬杆菌門和厚壁菌門組成。這種微生物環境可以競爭空間和營養，從而保護宿主免受病原體的侵害。它們還能改善宿主的免疫系統和代謝系統。

一個人的日常飲食需要大量的碳水化合物，這些碳水化合物可以是簡單的糖類分子也可以是複雜的糖類分子。在回腸中，這些複雜的多糖在糖苷酶等細菌酶的幫助下被分解成簡單的單糖。如果糖分子的分解受損，擬杆菌門與厚壁菌門的比例就會發生變化。腸道微生物的減少會削弱細胞間緊密連接的完整性，這會導致腸漏，增加腸道通透性，導致腸道炎症，降低或幹擾免疫反應。這些因素會影響T細胞介導的免疫，因此在自身免疫性疾病和I型糖尿病中可見。

糖尿病的進展也可以通過腸道菌群的改變和牙龈下細菌菌群的變化來觀察。隨著牙龈下菌群的生長和成熟，使得牙龈下環境成爲革蘭氏陰性菌爲主導，它通過使牙龈袋上皮潰爛，對全身構成系統性挑戰。因此，這觸發“感染介導”的細胞因子上調途徑（特別是IL-1和TNF-α的分泌）以及胰島素抵抗狀態，影響葡萄糖利用途徑。

糖尿病治療方法在恢複腸道微生物環境方面也起著重要作用。治療高血糖最常用的藥物是二甲雙胍。二甲雙胍有利于控制血糖水平，而不會導致體重增加或心血管並發症。最近的研究得出結論，二甲雙胍可以抑制胰高血糖素樣蛋白1（GLP-1）和血清膽汁酸濃度，從而引起擬杆菌門/厚壁菌門比值的變化。在飲食誘導的肥胖糖尿病小鼠中，二甲雙胍可以增加嗜黏蛋白阿克曼氏菌的水平，通過降低組織炎症來達到改善代謝的目的。

另一種治療糖尿病的方式是引入益生菌。通過飲食攝入乳酸杆菌和雙歧杆菌有助于恢複腸道菌群。研究已經證實，低度慢性炎症在2型糖尿病進展中發揮重要作用。益生菌可以增加IL-10的産生，有助于下調促炎細胞因子（比如IL-1β和IL-2）的水平，從而有助于預防低度炎症和糖尿病的發生。一些益生菌菌株還有助于減少胰腺組織的氧化應激，從而防止胰腺細胞凋亡。

世界衛生組織將妊娠37周之前出生定義爲早産。“非常早産”是在不到32周分娩，而“極早早産”是在不到28周分娩。如果出生體重低于2500克，則被認爲是體重偏低，低于1500克是非常低，低于1000克是極低。早産的全球發病率約爲9.6%，也就是每年約有1290萬早産新生兒，這存在地域差異。

絨毛膜羊膜炎是病原體感染胎盤的絨毛膜羊膜和蛻膜而形成的炎症，在早期早産中很明顯，但在晚期早産中的作用尚不清楚。與此相關的常見微生物包括胃鏈球菌、陰道加德納菌、解脲支原體、擬杆菌和人支原體等。此外，在這些感染中，子宮腔內的細菌會引起單核細胞的促炎細胞因子反應，誘導前列腺素和基質金屬蛋白酶的合成和釋放。然後細胞因子和前列腺素啓動平滑肌收縮，而基質金屬蛋白酶削弱膜功能，導致子宮頸過早成熟。抗生素在預防早産中的作用尚不清楚。總的來說，對于無症狀細菌性陰道病的女性，通過全身和陰道局部使用抗生素都未能顯示出更好的分娩結果。在某些高危人群中，長期抗生素治療可減少早産病例，但一旦早産開始，它們就無效了。

根據流行病學研究的證據，人們提出了三種生物學理論將早産和牙周病聯系在一起，分別是：（1）細菌傳播；（2）炎症性産物的擴散；（3）母嬰免疫應答對口腔病原體的作用。

（1）細菌傳播

從解剖學上來講，下生殖道是大多數宮內感染的起源位置。然而，與此相反，一些研究假設宮內感染可能是由泌尿生殖道的菌群異常所引起的。細菌傳播理論解釋說，包括牙周病原體在內的口腔細菌可以通過血液循環傳播，並引起絨毛膜羊膜感染。患有牙周病（特別是妊娠期牙龈炎）的女性，經常出現牙龈炎症，從而促進菌血症的發生。此外，牙周袋越深，細菌生物膜與血液循環之間交換越嚴重（最嚴重的情況下爲15-20平方厘米）。多項研究發現，在羊水或胎盤中存在各種口腔病原體，比如具核梭杆菌、牙龈卟啉單胞菌、伯傑氏菌或艾肯氏菌。

（2）炎症性産物的血液擴散

在一小部分早産病例中，急性炎症是罪魁禍首。衆所周知，牙周炎引起的牙周組織局部炎症是由于細胞因子釋放增加而引起的，它們也可能會影響全身。從局部來看，牙周病增加了一些細胞因子的分泌，最常見的是前列腺素E2（PGE-2）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細胞介素6（IL-6）和白細胞介素1β（IL-1β）。早産期間的羊水分析發現，這些炎性細胞因子的水平升高。因此人們假設，由于牙周感染而産生的細胞因子會刺激母體-胎兒單元的炎症。羊水中PGE-2、IL-1β或IL-6水平升高與龈溝液中這些細胞因子的水平升高相關。

（3）母嬰免疫應答對口腔病原體的作用

孕婦和胎兒的遺傳特征和免疫可能是將牙周病與早産聯系在一起的潛在機制。各種調查報告顯示，在懷孕期間，母體抗體可以直接針對胎兒口腔病原體。其中一項調查報告發現35.2%的臍帶血樣本中的至少有一種口腔病原體IgM抗體呈陽性，26.6%的樣本中有一種以上的口腔病原體IgM抗體呈陽性。這種免疫反應和IgM抗體的存在與炎症反應和更大的早産風險直接相關。換句話說，牙周病對早産的影響是胎兒-母體單元炎症的結果，在具有特定表型的女性中會加劇。

子宮宮頸區域的感染會增加早産的風險。如果牙周炎被認爲是不良妊娠結局的來源之一，它很可能是口腔細菌和炎症介質經血液傳播到胎兒-母體單元的儲存庫。這可能是由于循環革蘭氏陰性菌釋放的內毒素導致羊膜中産生炎症介質所致。很少有牙周病原體（或其抗原），例如，中間普雷沃氏菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉單胞菌、福賽斯坦納氏菌、齒垢密螺旋體、直腸彎曲菌、微小單胞菌和變黑普雷沃氏菌，可以穿過胎盤並刺激胎兒産生IgM抗體。但有趣的是，在早産兒的臍帶血中觀察到相當高濃度的針對直腸彎曲菌和中間普雷沃氏菌的IgM抗體。現在很明顯，胎兒可以在子宮內暴露于各種口腔細菌的抗原。

在受傷的情況下，宿主微生物群會從它們的局部定植部位擴散並進入血液，引起菌血症。微生物在不尋常的解剖位置上的定植能力主要取決于該器官的結構異常。心髒瓣膜就是這樣一個例子。常見于口腔的菌種，比如綠色鏈球菌和金黃色葡萄球菌，會附著在心髒瓣膜上，引發心內膜炎。這些生物粘附在受損心內膜上的纖維蛋白血小板贅生物上。細菌可以粘附、結合宿主的一些糖蛋白，並且可以啓動TNFα的釋放。這反過來又通過蛋白激酶A依賴的機制增加粘附性，導致血小板聚集和血栓形成。

人們認爲腦腸軸之間的相互關系提供了一個雙向的穩態溝通途徑，如果其功能失調，可能會導致重要的病理生理結果。腸腦軸受到不同的水平上的調節，比如激素、神經和免疫。與其它因素一樣，腸道炎症、飲食失調和其它慢性腹痛綜合征，也會影響腸腦軸的功能。

爲了了解腸道微生物在各種心理健康障礙中的作用，人們已經開展了許多動物研究。應激相關的精神症狀和各種腹部疾病（比如炎症性腸病）之間具有很高的共發病率。人們也經常發現抑郁症患者的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸發生了改變。在這類患者中，皮質醇和促腎上腺皮質激素釋放因子的釋放增加。

微生物已被發現有助于促腎上腺皮質激素釋放因子的升高。因此，抑郁症和胃腸道疾病之間的聯系並不令人驚訝。研究發現，無菌小鼠的HPA軸對應激的反應增加。HPA軸的這種過度反應可以通過攝入嬰兒雙歧杆菌來逆轉，這是嬰兒腸道中的主要細菌，也是一種常用的益生菌菌株。

此外，動物研究也觀察到應激小鼠腸道中乳酸杆菌的數量減少。應激誘導小鼠盲腸中擬杆菌的相對數量減少，而梭狀芽孢杆菌的相對數量增加。應激還會增加循環中IL-6和MCP-1的水平，這與應激誘導的三種細菌屬（即糞球菌屬、假丁酸弧菌屬和多爾氏菌屬）的變化顯著相關。總的來說，我們可以說，腸道菌群強烈影響腸-腦軸，對應激誘導的循環細胞因子的調節至關重要。

結論

在科技發達的今天，人們的生活方式發生了巨大的變化，人們的日常生活更多地變爲吃加工食品、久坐不動、生活壓力大和生物鍾紊亂。這些變化正在影響世界各地人們的代謝健康，是導致生活方式病的主要原因。

人類腸道菌群在代謝和生活方式病中發揮著重要作用。腸道菌群會隨著遺傳、飲食模式、年齡和其它環境因素的變化而發生巨大變化。腸道菌群的這些變化會驅動人體的代謝和免疫變化，並決定人們的整體健康。口腔菌群和腸道菌群之間具有很強的相互交流，這種相互作用強烈地影響著人體生理和代謝，可能導致各種生活方式病，比如糖尿病、肥胖、早産低體重、感染性心內膜炎和壓力相關疾病。

在健康均衡的飲食基礎上，減輕壓力、調整好自己的心態、適量的運動、充足的睡眠等，不僅是從疾病中恢複的基石，也是健康和幸福生活的關鍵特征。總之，健康是我們身體的自然狀態，身體健康還是得病取決于整個身體系統是否處于平衡狀態，這完全掌握在我們自己手中，取決于我們的飲食和生活方式。

我們每個人體內都有一個醫生，都有一種自然的治愈力量，它是我們恢複健康的關鍵，我們只是需要去幫助它正常工作。幫助激發我們恢複健康的自然治愈力量的最好手段不是藥物，而是健康的生活方式。

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參考資料：

Gupta, A., Jha, A. (2023). Human Microbiome and Lifestyle Disorders. In: Kothari, V., Kumar, P., Ray, S. (eds) Probiotics, Prebiotics, Synbiotics, and Postbiotics. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-99-1463-0_10