“世界的每一天從太陽升起開始，人類的每一天從睜開眼睛開始。”眼睛是我們認識世界的窗戶，是人類感官中最重要的器官，我們獲取的全部信息中超過80%是通過眼睛獲得的。保護眼睛健康很重要。

青光眼是世界上僅次于白內障的第二大致盲原因，它是由于視網膜神經節細胞和視神經軸突的漸進性退化，導致的一種不可逆的視力喪失疾病。全球40-80歲人群的患病率約爲3.5%。2020年，全球青光眼患者近8000萬，到2040年可能超過1億。青光眼包括開角型青光眼和閉角型青光眼，又可進一步分爲原發性青光眼和繼發性青光眼。

視網膜神經纖維層變薄和視神經盤陷凹是青光眼的標志。青光眼的診斷通常是基于視神經盤陷凹、視野缺損和可能的高眼壓。然而，25-33%的青光眼患者眼壓正常，相比之下，許多高眼壓的個體卻保持著健康的視力。

預防青光眼進一步發展的普遍認可的管理策略是通過局部滴眼液（比如前列腺素類似物和Rho激酶抑制劑）、激光小梁成形術、小梁切除術和青光眼引流物植入術，來降低眼壓。如果眼壓從基線下降一半，許多患者的青光眼進展通常會停止。然而不幸的是，有一些控制眼壓的患者仍會持續喪失視力，所以，高眼壓不是視網膜神經節細胞死亡和視神經發生青光眼性病變的唯一危險因素，它既不是引起青光眼的必要條件，也不是引起青光眼的充分條件。

事實上，視網膜神經幹細胞變性可由其它非眼壓信號級聯介導，包括血管、代謝、氧化、神經營養因子剝奪、免疫和炎症等等。此外，衰老、種族背景、性別、生活方式、飲食、體重指數、肥胖、抑郁等因素也會增加青光眼的發生風險。從這方面看，青光眼是一種非常複雜的神經退行性疾病，了解青光眼發生的機制對于及時診斷和建立新的策略來改進當前的降低眼壓的治療是至關重要的。

近年來，共生微生物的研究爲促進眼部健康和治療青光眼等主要視網膜疾病提供了新的方向。

共生微生物

人體攜帶有大量的微生物，分布在消化道、呼吸道、生殖道和皮膚表面，我們的眼表也不例外。這些微生物包括細菌、古生菌、真菌和病毒。腸道是宿主微生物棲息的主要場所，其中細菌占主導地位。這些微生物與宿主共同進化，形成一種互惠互利的共生關系，微生物依靠宿主來獲得營養和生存空間，而人類宿主則從微生物的生理、代謝和免疫調節特性中獲益。

我們的眼表也有微生物，分布于面部皮膚、眼睑、結膜和角膜，最常見的是變形菌門、厚壁菌門和放線菌門細菌。初步證據表明，眼睛內也可能存在微生物。

菌群失調是正常菌群組成、分布、功能或代謝活動的不平衡，這會影響疾病的發病、進展以及對疾病治療的反應。菌群失調已經確認與許多人類疾病密切相關，包括自身免疫性疾病（比如多發性硬化、類風濕性關節炎）、炎症性疾病（比如炎症性腸病）、神經退行性疾病（比如阿爾茨海默病和帕金森病），甚至包括眼部疾病，比如葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病變等。

近十多年來，共生微生物與青光眼之間的關系也越來越受到關注，因爲許多青光眼風險因素可引起菌群失調，比如衰老、肥胖、抑郁等等，而菌群失調又可引起體內代謝、免疫和炎症等變化，這些變化是青光眼發生的重要機制。

近日，來自四川大學華西醫院的研究團隊發表在《Molecular Aspects of Medicine》雜志上的一篇綜述，總結了青光眼發展過程中菌群失調的變化及其潛在機制，並總結了一些通過改變腸道菌群來治愈青光眼的潛在策略。

共生微生物與青光眼風險因素

衰老是青光眼發病的頭號危險因素。胃腸道的細菌定植始于出生，隨著衰老，細菌多樣性逐漸喪失而急劇變化。

一般來說，健康衰老相關的腸道菌群變化表現爲核心共生菌群的減少（比如普雷沃氏菌、棲糞杆菌、毛螺菌和雙歧杆菌等），取而代之的是另一些共生菌（比如阿克曼氏菌、克裏斯滕森菌等可能有益的細菌）和病原菌（比如腸杆菌、梭杆菌和鏈球菌等）。但有趣的是，不健康的衰老也會失去核心共生菌群和獲得一些病原體，但那些在健康衰老中增加的另一些共生菌也減少了。

這些在健康衰老中增加但是在不健康衰老中減少的共生菌，包括産丁酸菌，可能與衰老相關疾病有關，包括青光眼。比如，阿克曼氏菌是一種重要的共生菌，可以通過産生初級和次級膽汁酸來促進這些産丁酸菌的生長和防止細胞衰老。因此，衰老相關的腸道菌群變化可能引發免疫紊亂，誘發腸道和全身炎症性疾病，增加青光眼發生的風險。

肥胖與原發性開角型青光眼的發生密切相關，肥胖的人患原發性開角型青光眼的風險明顯更高。

遺傳肥胖的小鼠腸道菌群中厚壁菌門/擬杆菌門的比例增加。無菌小鼠不受飲食誘導的肥胖的影響。然而，給無菌小鼠重新定植正常的腸道菌群兩周後，小鼠變得肥胖，體重增加了57%。將肥胖動物的糞便菌群轉移到無菌小鼠體內，可誘導高比例的厚壁菌門/擬杆菌門。腸道微生物影響著從食物中獲得能量的效率以及獲得的能量如何被消耗和保存。同樣，肥胖人群的腸道菌群多樣性下降，厚壁菌門/擬杆菌門的比例增加。肥胖相關的菌群失調可能是青光眼的危險因素。

一項曆時三年的隨訪研究發現，焦慮或抑郁史會增加青光眼疑似患者轉化爲青光眼的風險。抑郁症患者患青光眼的風險更高。焦慮與眼壓峰值、視網膜神經纖維層丟失和視盤出血相關，而抑郁與視野平均偏差增加有關。

焦慮和抑郁患者的腸道菌群表現爲更多的促炎菌，比如愛格士氏菌、腸杆菌和脫硫弧菌，而産短鏈脂肪酸的菌較少，比如巨單胞菌、棲糞杆菌等。

衰老、肥胖和抑郁都是青光眼的危險因素，它們也同時存在著腸道菌群失調，腸道菌群失調也可能在青光眼的發病機制中發揮作用。

青光眼中共生微生物群落的變化

青光眼患者在眼表菌群、眼內菌群、口腔菌群、胃部菌群和腸道菌群中都存在菌群失調。

葡萄膜炎性青光眼患者的眼睑樣本中類芽孢杆菌和皮生球菌的豐度較高，而摩根氏菌和乳球菌的豐度較低。開角型青光眼和葡萄膜炎性青光眼之間的眼睑微生物群也是不同的，例如，葡萄膜炎性青光眼中紅球菌的富集程度高于開角型青光眼。

有研究比較了10例非對稱/單側青光眼患者（包括5例假性表皮脫落性青光眼、2例原發性開角型青光眼、1例慢性閉角型青光眼、1例外傷性青光眼和1例正常眼壓性青光眼）和7例健康對照者的眼表菌群，發現青光眼患者的α和β多樣性顯著增高。具體來說，健康個體眼表菌群以放線菌門和厚壁菌門爲主，棒狀杆菌、丙酸杆菌和布勞特氏菌爲優勢菌屬；相反，青光眼的眼表菌群中厚壁菌門、疣微菌門和變形菌門較多，而放線菌門較少。

進一步分析發現青光眼眼表菌群中有較多的革蘭氏陰性厭氧菌，而健康眼表菌群中以革蘭氏陽性菌爲主。青光眼眼表菌群主要與脂多糖合成有關，而健康眼表菌群主要與碳水化合物合成、糖酵解和氧化磷酸化有關。

通常我們認爲健康個體的眼內環境是無菌的，然而，最近的一項研究表明，人類和一些動物，比如大鼠、兔子、豬和猕猴的眼睛內都可能存在微生物。

在1000例白內障患者的眼睛房水標本中，大多都發現了痤瘡丙酸杆菌RNA的存在，透射電鏡（負染）提示這些樣品中存在細菌。比較41例無青光眼的白內障患者和26例青光眼患者的眼睛房水宏基因組測序結果發現，青光眼患者中痤瘡丙酸杆菌增加，而沃氏葡萄球菌減少。

幽門螺旋杆菌是一種革蘭氏陰性細菌，它們能在人的胃裏生存，不被胃酸殺死。幽門螺旋杆菌感染很普遍，影響世界上50%以上的人群。一項研究在原發性開角型青光眼患者的小梁和虹膜樣本中也發現了幽門螺旋杆菌。

青睫綜合征是一種伴有複發性急性前葡萄膜炎和眼壓升高的單眼眼病。青睫綜合征屬于炎性青光眼。巨細胞病毒眼內感染是青睫綜合征的主要病因。巨細胞病毒拷貝數高是眼壓升高的一個重要危險因素。部分青睫綜合征患者巨細胞病毒陰性，但水痘帶狀疱疹病毒或單純疱疹病毒或風疹病毒陽性，因此眼內病毒感染可能是葡萄膜性繼發性青光眼的一個重要因素。這些病毒感染眼睛前房可誘發病毒性前葡萄膜炎，病毒性前葡萄膜炎可通過多種機制引起眼壓升高。

口腔菌群失調也可能影響青光眼的發生。過去兩年內牙齒脫落與原發性開角型青光眼的風險增加相關，相比之下，在過去兩年中，因牙周疾病而導致牙齒脫落的患者患原發性開角型青光眼的風險增加更多。

對58名原發性開角型青光眼患者和45名健康對照者的漱口水樣本進行16S rRNA測序顯示，青光眼患者的鏈球菌負荷要高得多。對62例原發性開角型青光眼患者、34例繼發性青光眼（主要是葡萄膜炎性青光眼）和25例健康對照的口腔拭子標本進行16S rRNA測序發現，青光眼患者的乳球菌屬細菌明顯減少。

大約88%的青光眼患者有胃幽門螺旋杆菌感染，而對照組爲47%，因此，幽門螺旋杆菌可能在青光眼的發病機制中發揮作用。此外，根除幽門螺旋杆菌感染可以降低眼壓，改善原發性開角型青光眼患者的視野。

在原發性開角型青光眼患者的眼睛房水和血液中，幽門螺旋杆菌特異性IgG水平顯著升高。此外，眼睛房水中抗幽門螺旋杆菌抗體滴度與原發性開角型青光眼患者視神經損傷程度相關。

腸道菌群與青光眼之間也存在相關性。我國的一項比較30名原發性開角型青光眼患者和30名健康對照的腸道菌群組成的研究發現，原發性青光眼患者的腸道中普氏菌科、腸杆菌科細菌和大腸杆菌的數量增加，而巨單胞菌和平常擬杆菌的數量減少. 腸道普雷沃氏菌和大腸杆菌可能參與青光眼患者視網膜炎症和免疫損傷。

進一步分析發現，巨單胞菌與視力、視野平均缺陷和視網膜神經纖維厚度呈負相關。相反，鏈球菌與視網膜神經纖維層厚度呈正相關，棲糞杆菌與視野平均偏差負相關。特定腸道細菌或菌群模式的改變可能導致神經炎症，從而導致青光眼的發病機制。

共生微生物如何影響青光眼的發生？

青光眼患者眼表、眼內、口腔、胃部和腸道中的微生物可能以不同的機制影響青光眼的發病：

微生物代謝物參與調節共生微生物群落與宿主之間的相互作用。共生微生物群落可能通過調節代謝物水平，影響青光眼的發生。

在青光眼大鼠中，厚壁菌門/擬杆菌門比值的增加與牛磺膽酸之間存在正相關關系，牛磺膽酸與視網膜神經節細胞存活率的降低有關。相反，厚壁菌門/擬杆菌門的比率和谷胱甘肽之間呈負相關，谷胱甘肽是一種與增強視網膜神經節細胞存活率相關的抗氧化劑。

眼睛房水中的丙氨酸和血漿中的甲硫氨酸是原發性開角型青光眼最穩定的生物標志物，細菌可以合成其中一些代謝物。原發性開角型青光眼患者房水中的微生物代謝物三甲胺也增加了。原發性開角型青光眼患者還存在線粒體氧化的缺陷、衰老相關代謝的改變和多胺缺乏（亞精胺和精胺）。隨著衰老，多胺會減少，富含多胺的食物可以延長一些模型動物的壽命。腸道細菌可以在結腸腔內合成多胺，並通過結腸黏膜進入循環系統。

原發性開角型青光眼患者的血清檸檬酸水平較低，而血清3-甲氧-4-羟苯乙二醇水平較高，這兩者都與腸道菌群中巨單胞菌的豐度降低有關。

革蘭氏陰性菌在原發性開角型青光眼患者中顯著增加，它會誘導前列腺素E2合成，導致一氧化氮和促炎細胞因子的産生。革蘭氏陰性菌，比如大腸杆菌，會産生脂多糖，能産生強烈的免疫反應，增加促炎細胞因子、一氧化氮和類二十烷的分泌。炎症水平的升高和炎症狀態的延長可能導致原發性開角型青光眼的發病。

腸道代謝物短鏈脂肪酸，包括丙酸、異戊酸和己酸，在原發性開角型青光眼患者中顯著升高。短鏈脂肪酸在阿爾茨海默病患者中也增加，並介導神經炎症，因此菌群失調誘導的短鏈脂肪酸上調可能是神經退行性疾病的常見生物標志物。短鏈脂肪酸通過上調mfR-122-5p和促炎細胞因子，比如腫瘤壞死因子-α和IL-1β，進一步增強了青光眼模型小鼠的神經炎症和視網膜變性。

在原發性閉角型青光眼患者中，棕榈酸和γ-亞麻酸水平升高，而亞油酸和花生四烯酸的水平下降。這些長鏈脂肪酸是腸道代謝物的主要組成部分，可以通過宿主飲食、膽汁酸産生和微生物代謝來調節。此外，原發性閉角型青光眼患者的血清代謝物中葡萄糖醛酸和丙二酸等7種中心碳代謝物顯著降低，相比之下，檸檬酸和異檸檬酸在原發性閉角型青光眼患者中顯著增加。因此，代謝物可能對青光眼的發生至關重要。

眼表菌群失調可以通過LPS誘導的Toll樣受體4炎症信號通路和視網膜補體系統的激活，促進青光眼的發生。青光眼患者的眼表菌群主要與LPS合成相關。因此，LPS-TLR4炎症信號通路也可能是眼表菌群失調影響青光眼的中心機制。

不同抗原之間的相似性可以導致交叉反應，稱爲抗原模擬。微生物産生的多肽與宿主自身抗原之間的交叉反應可以産生自身反應性T細胞，引發自身免疫。如果微生物有與宿主類似的蛋白質，它們就可能逃避免疫檢測。

熱休克蛋白從細菌到人類是高度保守的。在原發性開角型青光眼和正常眼壓性青光眼患者的血液中檢測到了抗熱休克蛋白的自身抗體。微生物的熱休克蛋白參與調節青光眼視網膜神經節細胞的退行性病變。通過誘導小鼠短暫性高眼壓，可以導致熱休克蛋白特異性T細胞浸潤視網膜，調節視網膜神經節細胞死亡和軸突丟失。然而，無菌小鼠不能引起熱休克蛋白特異性T細胞反應，也不會在眼壓升高的情況下發生青光眼神經變性。當給它們重新定植8種確定的腸道細菌，可以導致輕度的青光眼變性。

同樣，DBA/2J小鼠是一種青光眼模型小鼠，它在6-8月齡時會發生青光眼，在8-10月齡時失去25%的視網膜神經節細胞，在12月齡失去50%的視網膜神經節細胞。然而，如果它們在無菌環境中長大，在12月齡時則沒有視網膜神經節細胞喪失的迹象。

在青光眼動物中，要誘導熱休克蛋白特異性T細胞反應，增加眼壓和暴露于共生微生物都是必需的。這些T細胞會靶向細菌熱休克蛋白，與宿主熱休克蛋白發生交叉反應，導致視網膜神經節細胞死亡和視盤損傷，即使眼壓恢複正常，損傷仍可持續存在。

首先，幽門螺旋杆菌感染可引起慢性萎縮性胃炎。慢性萎縮性胃炎可通過減少維生素B12和葉酸的吸收，導致同型半胱氨酸的積累。高同型半胱氨酸血症可誘導與原發性開角型青光眼和繼發性開角型青光眼相關的血管內皮功能障礙。

其次，幽門螺旋杆菌可以促進炎症細胞因子的分泌，包括空泡細胞毒素A、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和內皮素-1。這些因子可以激活免疫細胞産生更多的細胞因子，從而增加血液-視網膜屏障的通透性，促進視網膜神經節細胞的凋亡，引起前視神經血管的收縮。

第三，幽門螺旋杆菌可以直接散播到視神經和視網膜，導致青光眼損傷。青光眼患者眼內痤瘡丙酸杆菌和沃氏葡萄球菌的變化也可以直接影響視神經和視網膜。

靶向共生微生物群落，可能有助于調節視網膜炎症，改善青光眼

許多青光眼患者在眼表、眼內、口腔、胃和腸道等多個部位也存在菌群失調，是青光眼發生的可能機制。針對共生微生物群落的治療可能爲青光眼患者提供潛在的幫助，增加有益菌、減少有害菌或引入有益代謝物可能是治療青光眼的潛在新靶點。

有關益生菌治療青光眼的研究還比較有限，一些研究提示益生菌極具潛力。

有研究發現，益生菌與花青素聯用可以通過調節腸道菌群減輕碘酸鈉誘導的小鼠視網膜退行性病變，其效果遠優于單獨使用花青素。

一項小鼠研究使用乳酸菌來傳遞人類血管緊張素轉換酶2，這是一種具有抗炎特性並能夠減少氧化應激的蛋白質。在兩種不同的視網膜病變小鼠模型中引入這種乳酸菌可以減少非細胞毛細血管，阻斷視網膜神經節細胞損失，降低細胞因子表達。

其它一些研究也表明，益生菌可以調節免疫相關的視網膜疾病，它們通過減少炎症，特別是幹擾素γ，可能對青光眼的治療具有潛在的好處。

顧名思義，抗生素可以抑制微生物。

在高眼壓小鼠模型中，用含有氨苄西林、甲硝唑、新黴素和萬古黴素的廣譜抗生素混合物治療可以減輕視網膜小膠質細胞的激活。

由于活動性胃幽門螺旋杆菌感染與青光眼有關，用奧美拉唑、克拉黴素、阿莫西林或其它抗生素根除幽門螺旋杆菌可能對青光眼患者有益。

口腔菌群失調和口腔健康也與青光眼有關。牙周炎是一種炎症性疾病，它會逐漸破壞牙周組織，導致牙齒脫落。牙周炎的主要原因是含有致病微生物的牙菌斑，使用抗生素清除致病菌可以幫助治療牙周炎，降低青光眼的風險。

青光眼眼表菌群中某些革蘭氏陰性厭氧菌較高，使用抗生素滴眼液可能對這些青光眼患者有益。

但是，值得注意的是，抗生素不僅殺死有害菌，也會殺死有益菌，可能導致菌群進一步失調，雖然可能暫時緩解症狀，但可能留下長期的健康隱患。

飲食可以重塑腸道菌群結構。文化和地理相關的飲食多樣性可能導致微生物群落結構的變化。

高脂飲食通常會導致厚壁菌門細菌增加，擬杆菌門細菌減少，這種細菌數量失衡會導致炎症加劇。餵食西式飲食的老鼠會出現類似老年性黃斑變性的疾病狀態，改變飲食就能阻止視網膜疾病的進展。餵食高糖飲食的老鼠在視網膜上顯示出類似疾病的特征，厚壁菌門的數量增加，而餵食低糖飲食的老鼠則沒有出現類似疾病的症狀，而且擁有更多的擬杆菌門細菌。

MIND飲食是地中海飲食和DASH飲食的結合，強調減少高糖和高澱粉食物的攝入，注重攝入健康脂肪和富含膳食纖維的食物。該飲食可以顯著降低開角型青光眼的發生率，並且與眼壓無關。因此，MIND飲食可能有助于預防青光眼神經變性。

多不飽和脂肪酸天然存在于視網膜的血管和神經組織中，它們調節視網膜疾病中生物活性分子的激活和效力。腸道菌群會影響一個人的多不飽和脂肪酸水平。富含omega-3長鏈多不飽和脂肪酸的飲食可以抑制致病性血管生成。與無菌小鼠相比，常規飼養的小鼠的晶狀體磷脂酰膽堿水平降低，這是一種類型的多不飽和脂肪酸。補充磷脂酰膽堿可以增加損傷後視網膜血管的再生，減少了對新生血管的刺激和由此産生的無血管區域。這些有助于預防青光眼的發生。

因此，保持健康的飲食，包括足夠的健康脂肪攝入，對青光眼的預防至關重要。

糞菌移植是將健康供體的糞便細菌移植到患者的胃腸道中，以取代其組成和功能，幫助改善患者的健康。糞菌移植已被證明可以通過調節腸道菌群，有效的治療潰瘍性結腸炎。

將青光眼患者的糞便菌群轉移到事先使用抗生素清除腸道菌群的小鼠體內，可以激活視網膜小膠質細胞，促進視網膜炎症反應，導致高眼壓小鼠視網膜細胞丟失。來自健康供體的糞菌移植是否可以減少青光眼患者的視網膜神經節細胞損失和視神經損傷還有待進一步測試。

總結

青光眼是世界上僅次于白內障的第二大致盲原因，它的發病率正在逐年上升，雖然降低眼壓可以阻止一部分患者的青光眼進展，但不是所有，許多控制眼壓的患者仍會持續喪失視力。高眼壓既不是引起青光眼的必要條件，也不是引起青光眼的充分條件。一些非眼壓信號級聯反應也參與調節視網膜神經節細胞退行性病變。

共生微生物研究作爲一個快速發展的新領域，對于人體健康至關重要，菌群失調可導致許多疾病的發生，這也爲促進眼部健康和治療青光眼等主要視網膜疾病提供了新的途徑。

青光眼的一個關鍵風險因素是衰老，衰老導致的腸道菌群變化可能引發免疫紊亂和炎症，這對視網膜健康是有害的。肥胖和抑郁也是青光眼的風險因素，它們也都與腸道菌群失調有關。這些都提示我們，共生微生物與青光眼的發生之間存在聯系。

確實，青光眼患者在眼表、眼內、口腔、胃和腸道等多個部位都存在菌群失調。抗原模擬和熱休克蛋白特異性T細胞浸潤視網膜可能是共生微生物導致青光眼視網膜神經節細胞損傷的原因；LPS-TLR4炎症信號通路可能眼表菌群失調影響青光眼的主要機制；微生物代謝物也可能影響青光眼的發病機制。同型半胱氨酸積累、炎症因子釋放和直接傳播可能與胃幽門螺杆菌感染和眼內病毒感染（比如巨細胞病毒)和菌群失調導致的青光眼風險增加有關。

關于共生微生物與青光眼之間的知識，還有很多等著我們去探索，但是幾乎可以肯定的是，在未來，共生微生物群落將是青光眼治療的一個非常重要的方面。

圖片均來自網絡

參考資料：

Chen J, et al. The Role of Gut Microbiota in Glaucoma Progression and Other Retinal Diseases. Am J Pathol. 2023; 193(11):1662-1668.

Huang L, et al. The role of the microbiota in glaucoma. Mol Aspects Med. 2023; 94:101221.