腰痛是一種非常常見的健康問題，正在經曆著腰痛折磨的人相信不在少數。由于它經常導致十分明顯的疼痛、不適以及活動障礙等問題，嚴重影響人們的日常工作和生活，不僅給患者帶來極大的痛苦和不便，也給家庭甚至社會造成巨大的經濟負擔。相關研究顯示，腰痛是世界範圍內導致人群喪失勞動能力和殘疾的首要原因，是全球最大的致殘肌肉骨骼問題。
腰痛有許多潛在的原因，包括機械外力、衰老和遺傳因素等等，但是椎間盤病變被認爲是最可能的原因之一。關于椎間盤病變的一個主要關注點是炎症，然而，椎間盤炎症的確切原因和性質尚不清楚。
我們知道，胃腸道、皮膚和口腔菌群組成的改變與許多其它疾病的炎症和自身免疫的調節有關，比如類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎、化膿性關節炎和其它感染性疾病。現有證據強烈表明，椎間盤內也存在微生物，這些微生物組成和相關代謝物的變化可能在椎間盤炎症的發生以及椎間盤病變和腰痛的調節和管理中發揮關鍵作用。
椎間盤中也存在細菌
我們通常認爲椎間盤內是無菌的，2020年，來自印度的科研團隊發表在《歐洲脊柱雜志》上的一項研究挑戰了這一觀點。
經倫理審查委員會的批准，研究人員在嚴格的無菌預防措施下，在常規手術幹預期間，采集了8名椎間盤突出患者和8名椎間盤退行性病變患者的L4-L5椎間盤樣本。對于健康對照，是在無菌條件下從8名無腰痛史的腦死亡器官捐獻者中采集，且核磁共振顯示椎間盤正常。
在所有24個椎間盤樣本中均發現了豐富的細菌存在，包括健康的椎間盤；然而，與退行性病變的椎間盤和突出的椎間盤相比，在生物多樣性和豐度上都存在差異。在健康的椎間盤和退行性病變的椎間盤中，變形菌門細菌含量最多，而在突出的椎間盤中，儉菌超門（Parcubacteria）細菌含量較高。那些在腸道中非常重要的具有共生和免疫保護作用的細菌，比如厚壁菌門和放線菌門細菌，在健康的椎間盤中的數量要高于退行性病變的椎間盤和突出的椎間盤。
在突出的椎間盤和退行性病變的椎間盤中，假單胞菌的數量明顯高于健康的椎間盤，而鞘氨醇單胞菌的數量明顯低于健康的椎間盤。一些有益菌，比如變形菌門的草螺菌屬和德沃斯氏菌屬細菌、厚壁菌門的慢生芽孢杆菌屬、遊動微菌屬和枝芽孢杆菌屬細菌以及放線菌門的糖多孢菌屬細菌，只存在于健康的椎間盤中。
同時，研究人員將椎間盤菌群與現有的人類腸道和皮膚菌群數據進行了比較，鑒定出了58種在椎間盤和腸道中共同存在的細菌，29種在椎間盤和皮膚中共同存在的細菌。那些在椎間盤中數量較多的細菌物種中，椎間盤和皮膚共有的有4種（約氏不動杆菌、施氏假單胞菌、表皮葡萄球菌和堅硬棒杆菌），椎間盤和腸道中共有的有2種（糞便普雷沃氏菌和普氏棲糞杆菌），而痤瘡丙酸杆菌和表皮葡萄球菌是皮膚、腸道和椎間盤中都存在的。
健康的椎間盤與退行性病變的椎間盤和突出的椎間盤之間的細菌相對豐度差異顯著。與突出的椎間盤相比，健康的椎間盤中具有較豐富的臨床相關物種，比如黏膜乳杆菌（有益菌）、顆粒丙酸杆菌（皮膚共生菌）、鞘氨醇單胞菌（抗腫瘤菌）和表皮葡萄球菌（口腔共生菌，預防病原體入侵）。與退行性病變的椎間盤相比，健康的椎間盤中具有更豐富的延長布勞特氏菌（腸道微生物）、顆粒丙酸杆菌（皮膚共生菌）和鞘氨醇單胞菌（抗腫瘤菌）。莓實假單胞菌（蛋白水解菌）在突出的椎間盤中更豐富。
一些已知的有益菌（比如凝結芽孢杆菌和克勞氏芽孢杆菌）以及對銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌具有抗菌特性的細菌（食菌蛭弧菌）只存在于健康的椎間盤中。然而，三種已知的人類病原菌（譚氏普雷沃氏菌、嗜硝酸鹽單胞菌和非解乳糖鏈球菌）只存在于退行性病變的椎間盤和突出的椎間盤中，在健康的椎間盤中沒有。其它一些已知的病原菌，比如咽頰炎鏈球菌、蒼白普雷沃氏菌、雞鳥杆菌和考氏腸杆菌，僅在退行性病變的椎間盤中被發現。
總結起來，這項研究有以下發現：
傳統觀點認爲，人類椎間盤是無菌的，而且具有獨特的免疫特權，可以免受那些不受控制的炎症反應的影響。這項研究證明其是錯誤的，正常的椎間盤中也有一種獨特的微生物群落，而且與退行性病變的椎間盤和突出的椎間盤非常不同。健康的椎間盤中有豐富的厚壁菌和放線菌，衆所周知，兩者都能産生短鏈脂肪酸，並構成腸壁的第一道防線，它們會抑制變形菌（腸出血性大腸杆菌和志賀氏菌），也能刺激淋巴細胞和免疫球蛋白的産生。健康的椎間盤中還獨特地存在糖多孢菌，它會産生大環內酯類抗生素，可有效抑制大多數革蘭氏陽性菌和一些革蘭氏陰性菌。許多已知的人類病原體，比如維羅尼假單胞菌、施氏假單胞菌、咽頰炎鏈球菌、蒼白普雷沃氏菌、雞鳥杆菌、考氏腸杆菌、譚氏普雷沃氏菌、嗜硝酸鹽單胞菌和非解乳糖鏈球菌，要麽在退行性病變的椎間盤和突出的椎間盤中豐度較高，要麽只存在于退行性病變的椎間盤和突出的椎間盤中。其中許多與椎間盤炎、骨折、關節感染、腦膜炎和心內膜炎有關。所以，椎間盤菌群失調可能是導致椎間盤退行性病變的亞臨床感染和炎症反應的原因。腸道菌群現在是人們關注的焦點，是人類共生微生物的重要組成部分。腸道細菌在調節宿主代謝、維生素合成、定植抵抗和免疫穩態等方面發揮著重要作用。它對許多非傳染性疾病的致病影響是有據可查的，比如炎症性腸病、結腸炎、糖尿病和肥胖等等。腸道菌群與椎間盤疾病之間似乎也存在關聯，本研究記錄了58種椎間盤和腸道共同存在的細菌。另外，據報道，腸胃炎與腰痛和脊柱關節病加重之間存在臨床相關性。因此，椎間盤菌群可能與腸道菌群相互交流，腸道微生物可能滲透到椎間盤環境中，並在椎間盤病變和腰痛的發生中發揮關鍵作用。
腸-椎間盤軸
腸道菌群組成的改變和宿主對腸道菌群的反應會導致病理性骨發育和骨退化，人們也因此提出了“腸-骨髓軸”和“腸-骨軸”的概念。2020年印度的這一研究又提示了可能存在“腸-椎間盤軸”的概念，它可能在椎間盤退行性病變和腰痛中起關鍵作用。
腸-骨髓軸在關節炎、糖尿病和肥胖的動物模型中發現，腸道菌群失調可以破壞腸道屏障通透性，增加腸道炎症。腸道菌群的變化可通過産生一些炎症代謝物，或促進細菌産物比如脂多糖（LPS）的滲漏，誘發低度炎症。這種低度炎症可以通過改變髓樣分化因子初次應答反應基因88 （MyD88）的表達，來調節腸道上皮屏障。
此外，腸道細菌還能影響外周免疫細胞、骨髓造血幹細胞和祖細胞，因爲在無菌小鼠的骨髓中髓系祖細胞數量減少。研究人員還發現rag1缺陷小鼠的骨髓造血幹細胞和祖細胞數量較低，這種影響可以通過野生型小鼠的糞菌移植來逆轉。腸道菌群可通過破壞肥胖患者的骨髓功能來改變骨髓造血幹細胞和祖細胞分化的能力。
人類脊柱有26個椎體，每個椎體都有一個典型的骨髓生態位。它們是免疫細胞的另一個豐富來源，腸道菌群失調會導致脊髓骨髓産生異常的免疫細胞。這是全身性炎症的另一個根源，可能間接導致背部疼痛。
腸-骨軸通過食物攝取營養物質後，腸內分泌細胞分泌的腸道激素會調節代謝過程，包括葡萄糖穩態和食物攝入，其中一些腸道激素參與調節骨骼重塑的能量需求過程。
食物是營養物質的來源，可以被腸內分泌細胞吸收，從而分泌腸道激素。飲食消耗後，骨代謝的生物標志物緩慢下降，對骨吸收的影響比對骨形成的影響更大。飲食攝入後，腸內分泌細胞會分泌調節不同代謝過程的細胞因子和激素。例如，短鏈脂肪酸可以通過調節骨細胞來改變肌肉骨骼系統。胃抑制多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽1 （GLP-1)）是腸道分泌的激素，負責增加胰島素分泌，進而刺激胰島素介導的骨形成增加。
此外，敲除小鼠的GIP受體會導致小鼠骨密度和骨強度下降，骨形成標志物、堿性磷酸酶和骨鈣素水平下降。大量研究證明，骨密度變化水平與腰痛呈正相關。
腸-椎間盤軸椎間盤是複雜的纖維軟骨關節，通常被稱爲人體最大的無血管結構。椎間盤中的血管只存在于縱韌帶和纖維化環的外層。然而，當椎間盤突出進入硬膜外隙、物理損傷和骨折，或者椎間盤和終板局部炎症時，會出現新生血管。因此，我們可以看到血管浸潤到退行性病變的椎間盤。腸道微生物可能通過血液。
腸道菌群及其産生的代謝物和生物分子可能通過血液對椎間盤産生影響，引起局部病理改變。腸道菌群可能通過改變或調節椎間盤內外的微環境而成爲誘發和加重椎間盤退行性病變的重要因素。
腸道菌群誘導椎間盤退行性病變和引起腰痛的潛在機制
細菌穿過腸道上皮屏障易位進入椎間盤越來越多的證據表明，與腸道菌群失調相關的低度炎症是類風濕關節炎等肌肉骨骼疾病發病的重要因素。從這一點來看，腸道和椎間盤中的菌群失調可能與椎間盤退行性病變和椎間盤突出有關，也可能與腰痛有關。
健康的椎間盤微環境與中樞神經系統非常相似。中樞神經系統被認爲具有免疫特權，因爲血腦屏障和血液-脊髓屏障將中樞神經系統與任何系統性炎症狀態分開，以維持這個特殊而脆弱的器官的內穩態。血液-椎間盤屏障使椎間盤也具有免疫特權，並保護它免受系統性感染。血液-椎間盤屏障使椎間盤與其它潛在的炎症分開，但它也阻礙了我們身體免疫系統在椎間盤內部的免疫監視。免疫細胞不能及時得到椎間盤內部微環境的反饋，導致炎症反應加重。因此，缺乏免疫監視和缺氧的椎間盤爲入侵椎間盤的厭氧菌的繁殖提供了理想的條件。
此外，腸道炎症可以促進腸道通透性增加，使更多細菌能夠穿過腸道上皮屏障。雖然大多數易位的細菌很快被免疫系統殺死，但仍有少數細菌可以避開免疫反應進入並存活。這些細菌到達椎間盤附近，通過釋放促炎因子（比如IL-6和TNF-α），招募更多的炎症細胞進入，比如T細胞、B細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞。炎症細胞的浸潤會使血管生長到椎間盤內，破壞椎間盤適宜的厭氧環境。
異常的機械負荷和持續的微觀損傷，也可能導致不可逆的椎間盤損傷和微裂紋的形成。破損的椎間盤爲細菌的繁殖和生長提供了一個理想的場所，這些細菌可以逃避體液和細胞免疫，同時會産生大量有害代謝物並擴散出去。微裂紋也允許免疫細胞進入椎間盤，這會進一步加重椎間盤損傷。
細菌侵入破損的椎間盤，會刺激椎間盤細胞分泌炎性細胞因子，比如IL-1α/β、IL-17、TNF-α和IL-6。同時，這些細胞因子通過促進蛋白聚糖和膠原蛋白的降解，破壞椎間盤細胞外基質。由這些細胞因子引發的一系列連鎖反應會導致趨化因子的産生，進一步損害椎間盤細胞外基質。
椎間盤內的這種炎症也會引起椎間盤細胞合成代謝和分解代謝反應的不平衡，導致椎間盤退行性病變、椎間盤突出和椎間盤源性腰痛。此外，受損的椎間盤分泌的炎症分子的釋放以及巨噬細胞、T和B細胞、肥大細胞和中性粒細胞的激活，會進一步放大炎症級聯反應，從而加重椎間盤退行性病變。
細菌易位到椎間盤也可以通過釋放脂多糖（LPS）導致這些免疫細胞的激活並引起持續的疼痛。這種炎症還會導致退行性病變的椎間盤神經支配增加，從而放大疼痛並將疼痛信號傳遞到位于背根神經節和大腦的外周傳入神經纖維。
調節黏膜和全身免疫系統椎間盤退行性病變與椎間盤細胞本身（髓核細胞和纖維環細胞）以及免疫細胞（比如中性粒細胞、T細胞和巨噬細胞）異常産生促炎因子有關。這些分子會在椎間盤中引發一系列的致病和炎症反應，激活衰老、凋亡和自噬作用，導致椎間盤退行性病變。
腸道菌群以一種互惠互利的方式與人體免疫系統交流。在無菌小鼠模型中，腸道菌群的缺乏會産生不成熟的黏膜免疫系統，減少適當的免疫信號。免疫系統也參與調節腸道菌群的定位和組成。此外，與不同生態位特異性菌群的交流對免疫系統功能的發育和增強非常重要。
當腸道菌群失調時，腸道上皮屏障受損，促進腸道通透性增加，導致腸道菌群與黏膜免疫系統之間的接觸增加。這種過度的接觸會導致大量被激活的免疫細胞湧入。這些細胞會釋放大量的促炎細胞因子（比如IL-6和TNFα）進入血液並調節骨代謝。這些炎症性細胞因子和激活的免疫細胞可以在椎間盤附近遷移和聚集，並通過調節骨吸收和骨重塑誘導椎間盤退行性病變。
免疫細胞遷移到椎間盤，也會刺激椎間盤細胞産生神經源性因子，比如腦源性神經營養因子（BDNF）和神經生長因子（NGF）。這會誘導痛覺神經纖維在椎間盤以及背根神經節的出現。此外，由于炎症環境的産生，免疫細胞會引起背根神經節中疼痛相關的陽離子通道的表達升高。事實上，刺激背根神經節可被用于治療慢性腰痛。
調節腸道上皮的營養吸收和代謝物形成及其向椎間盤的擴散胃腸道上皮上覆蓋著一層黏液，形成了一個堅實的物理屏障，以防止病原體入侵我們的腸道。在正常生理情況下，杯狀細胞持續産生黏蛋白，然而，腸道毒素、炎症細胞因子、腸道菌群及其代謝物會對這一過程産生積極或消極的影響。
一些炎性分子，比如TNFα、IL-1β和IL-6，是黏蛋白胞外分泌和合成的主要調節因子。IL-6會促進分泌型凝膠形成黏蛋白的表達，包括MUC5AC、MUC2、MUC6和MUC5B。小腸和大腸中主要的分泌型凝膠形成黏蛋白是Mucin2（MUC2）。MUC2是抵禦外來病原體的重要保護屏障，在腸道內穩態中具有多種功能。黏液層也爲腸道微生物提供能量。此外，它還作爲共生微生物定植和附著的基質，阻止致病菌在黏液中生長。
微生物降解MUC2的能力被認爲是一種致病因素。一些病原體，比如産腸毒素的大腸杆菌，可以通過不同的機制降解MUC2黏蛋白。此外，急性腸道感染會誘導快速黏液分泌，這可能有助于清除病原體。
腸道菌群和黏液層之間的相互作用，有助于調節杯狀細胞産生黏蛋白。此外，杯狀細胞也受到免疫系統相互作用的嚴重影響。當腸道免疫系統發生變化時，上皮屏障可能受到影響，因杯狀細胞受損、合成功能紊亂和蛋白質翻譯後修飾的改變而受損。上皮屏障受損會導致細菌及其有毒代謝物的易位。細菌細胞壁成分（內毒素/脂多糖）、微生物代謝物（比如D-乳酸），以及免疫細胞産生的炎症因子，滲入血流，在椎間盤誘導遠距離炎症。
退行性病變的椎間盤通常伴有椎骨重塑，包括骨終板增厚和骨刺形成。椎間盤的鈣化與成骨細胞的形成有關。動物實驗表明，丙酸和丁酸處理後的C57BL/6小鼠和骨質疏松小鼠破骨細胞數量減少。短鏈脂肪酸會促進未成熟CD4+細胞向調節型T細胞的分化，優先存在于骨內膜表面；調節型T細胞具有促進成骨細胞分化、抑制破骨細胞生成的作用，它也是甲狀旁腺激素刺激骨形成所必需的。此外，短鏈脂肪酸通過激活G蛋白偶聯受體或抑制組蛋白去乙酰化酶，直接抑制骨吸收或破骨細胞形成。椎間盤中鈣沉積的出現和細胞外鈣感應受體的表達與退行性病變的椎間盤中的G蛋白偶聯受體密切相關，這意味著腸道來源的短鏈脂肪酸擴散到椎間盤中可能導致鈣化和椎間盤退行性病變。短鏈脂肪酸還可以誘導椎間盤中免疫細胞的促炎表型，導致神經性疼痛的病理發生。
總結
健康的人類椎間盤中也擁有一種獨特的微生物群落，含有豐富的厚壁菌、放線菌和糖多孢菌
等“好”細菌爲主，具有抗菌保護作用；而在退行性病變的椎間盤和突出的椎間盤有少量常見的人類致病菌，它們與椎間盤炎、骨折、關節感染、腦膜炎和心內膜炎有關，椎間盤這種菌群失調可引起亞臨床感染和炎症反應，誘導椎間盤退行性病變。
椎間盤菌群也與腸道菌群相互交流，腸道微生物可能滲透到椎間盤環境中，通過改變或調節椎間盤內外的微環境而成爲誘發和加重椎間盤退行性病變和腰痛的重要因素。通過靶向腸道菌群和椎間盤菌群來抑制炎症和中斷級聯反應，可能將成爲治療椎間盤退行性病變和腰痛的一個非常重要的方面。
圖片均來自網絡
參考資料：
Rajasekaran S, et al. Human intervertebral discs harbour a unique microbiome and dysbiosis determines health and disease. Eur Spine J. 2020; 29: 1621-1640.
Li W, et al. Gut-disc axis: A cause of intervertebral disc degeneration and low back pain? Eur Spine J. 2022; 31(4): 917-925.
